Главная
Каталог
Библиотека
Избранное
Порталы
Библиотеки вузов
Отзывы
Новости
 
12+
 
Предварительный просмотр документа

Медиаторы и синапсы: Учебное пособие

Автор/создатель: Зефиров А.Л., Черанов С.Ю., Гиниатуллин Р.А., Ситдикова Г.Ф., Гришин С.Н.
Год: 2003 
Учебное пособие посвящено закономерностям освобождения и механизмам действия основных медиаторов, рецепторам и внутриклеточным посредникам центральной и периферической нервной систем. Предназначено для студентов, аспирантов, интернов медицинских вузов, студентов и аспирантов биологических факультетов университетов и педагогических университетов, а также для всех интересующихся современными проблемами нейробиологии и физиологии нейромедиаторов.
Показать полное описание документа
Популярные ресурсы рубрик:
РЕЙТИНГ

Оценка пользователей: 5.0
Количество голосов: 2
Оцените ресурс:
5 4 3 2 1

ОТЗЫВЫ


Популярные ресурсы по теме

Приведенный ниже текст получен путем автоматического извлечения из оригинального PDF-документа и предназначен для предварительного просмотра. Изображения (картинки, формулы, графики) отсутствуют.
21 22 свою очередь меняет положение трансмембранных участков пептида. В конечном счете, это ведет к изменению конформации участков пептида, находящихся под мембраной, и они приобретают AX способность контактировать со следующим белком комплекса — G- белком. Активированный медиатором R-белок способен связываться Ca NH2 последовательно с многими десятками и сотнями молекул G-белка, COOH переводя их, в свою очередь, в активное состояние. Иначе говоря, Ca M1 M2 M3 M4 уже на этой стадии происходит усиление сигнала. н-XP PO4 48K Pro 48K 58K M1 M2 M3 Глицин Pro 93K ГАМК NH 2 NH2 C C C C COOH COOH Рис. 7. Пространственная и мембранная организация рецепторов: никотиновый рецептор ацетилхолина (Н-ХР), глицина и ГАМК 23 24 возвращается в исходное неактивное состояние. Расщепление ГТФ Лиганд до ГДФ осуществляется самим G-белком, который является R-белок NH2 гуанозинтрифосфатазой. Будучи в активном состоянии, G-белок активирует фермент. Этим ферментом может быть (рис. 9) фосфолипаза А2, катализирующая выделение арахидоновой кислоты, аденилатциклаза, катализирующая синтез цАМФ из АТФ, Мембрана гуанилатциклаза, катализирующая синтез цГМФ из ГТФ, фосфолипаза С, отщепляющая фосфоинозитол от фосфоинозитида мембраны. Существуют разновидности G-белков, которые, получив сигнал от метаботропного рецептора, передают его на тот или иной ионный канал. В отличие от ионотропных рецепторов здесь может быть достигнута большая продолжительность действия и охват большего числа ионных каналов. G-белок Так же как и стадии передачи сигнала с R-белка на G-белок ГТФ COOH активация фермента и синтез вторичных посредников Ф сопровождается дальнейшим усилением сигнала. Активность клеток ГДФ белок- возбудимых тканей регулируется двумя экзогенными факторами — эффектор изменением мембранного потенциала и взаимодействием медиатора (энзим) вторичный с рецепторами. В результате этих событий меняется мессенджер цитоплазматический уровень вторичных посредников — Са, цАМФ, цГМФ, инозитолтрифосфата и диацилглицерина, что приводит к Рис. 8. Принципиальная схема метаботропного рецептора активации соответствующих пулов протеинкиназ: цАМФ-зависимых протеинкиназ (протеинкиназа А); цГМФ-зависимых протеинкиназ G-белок представляет собой олигомер, состоящий из трех (протеинкиназа G); Са-кальмодулин-зависимых протеинкиназ субъединиц с общей молекулярной массой порядка 60-100 кД. В (протиенкиназа В) и Са-фосфолипид-зависимых протеинкиназ неактивном состоянии G-белок обычно связан с молекулой ГДФ. (протеинкиназы С). Активация протеинкиназ ведет к При взаимодействии с активированным R-белком конфигурация G- фосфорилирование регуляторных белков-мишеней в клетках белка меняется таким образом, что на место ГДФ становится ГТФ. возбудимых тканей и тем самым модулирует функциональную Именно в состоянии комплекса с ГТФ G-белок способен быть активность этих клеток. Реакция фосфорилирования выглядит активатором следующего компонента системы — фермента, следующим образом: образующего вторичный мессенджер. протеинкиназа 5. Какие внутриклеточные агенты являются вторичными Белок – ОН + АТФ → Белок -О- РО3H2+ АДФ посредниками? Особую роль в качестве сигнальных молекул выполняют Большинство гормонов и нейротрансмиттеров, достигая свободнорадикальные газы – оксид азота II с коротким временем клетки-мишени, не могут проникать через клеточную мембрану. Для существования и оксид углерода. Для этих газов, как и для реализации физиологического эффекта необходимо образование арахидоновой кислоты билипидный слой мембраны не является других внутриклеточных молекул-посредников. Эти посредники (как препятствием, они свободно проникают через него. В результате их правило мелкие, подвижные молекулы) получили название действие может осуществляться ретроградно, то есть от вторичных посредников (первичный – гормон или медиатор). постсинаптической клетки к пресинаптической. Каким же образом вторичные посредники бывают В таблице 3 обобщены основные данные по ключевым задействованы в реализации физиологических эффектов? Активное системам вторичных посредников. состояние G-белка ограничено во времени тем, что связанные с ним молекулы ГТФ расщепляются до ГДФ, и G-белок при этом 25 26 R гуанилат- Ca 2+ CO NO o белок циклаза NO _ Гуани- цГМФ Проте- Ионные G латцик- инки- каналы белок CO NO лаза наза G СO _ Гуани- цГМФ Проте- Ионные латцик- инки- каналы лаза наза G Кальмо- Аденилат- Фосфо- Фосфо- Гуанилат- АДФР- Примечание: АХ – ацетилхолин, ц-АМФ/ц-ГМФ – липаза липаза трансфераза дулин циклаза С А2 циклаза циклический аденозинмонофосфат/гуанозинмонофосфат; ИФ3/ДАГ – инозитол-3-фосфат/диацилглицерол; Gs – стимулирующий G- белок; Gi – ингибирующий С белок. Инозитол- Диацил- Арахидоно- цАМФ цГМФ трифосфат глицерол вая к-та 6. Какова роль цАМФ-зависимой системы во внутриклеточной сигнализации? Определяющий вклад в проблему внутриклеточной регуляции Протеин- Протеин- Протеин- Проста- Лейко- Тромбок- Протеин- киназа киназа Ca 2+ i киназа гландины триены саны киназа был сделан в 50-60-е годы Э. Сазерлендом, сформулировавшим B А С G представление о роли циклических нуклеотидов как вторичных посредников. В результате дальнейшего развития этих исследований Рис. 9. Система внутриклеточных вторичных посредников. оказалось, что цАМФ регулирует обмен белков, углеводов, липидов и нуклеиновых кислот, влияет на проницаемость мембран, Таблица 3. Системы вторичных посредников электрическую, сократительную и секреторную функции клеток, Медиатор – G- Фермент Вторич- Проте- Белок- дифференцировку и пролиферацию. Установлена роль агонист белок ный по- инки- эффектор фосфорилирования белков как основного пути действия этого рецептора средник наза нуклеотида на клетки животных. Описано участие цАМФ в Моноами- Gs Адени- цАМФ Проте- Ионные проявлении действия многих лекарственных препаратов на организм. ны латцик- инки- каналы, Синтез в клетке цАМФ из АТФ осуществляет фермент лаза наза А ферменты аденилатциклаза, обнаруженный практически во всех тканях обмена млекопитающих. Максимальная активность аденилатциклазы углеводов выявлена в мозге. Далее в порядке убывания активности фермента и многое ткани можно распределить следующим образом: селезенка, др. скелетные мышцы, сердце, легкие, почка, печень, жировая ткань. АХ Gs Гуани- цГМФ Проте- К+ каналы, Аденилатциклаза представляет собой мультимолекулярный латцик- инки- Са2+ комплекс, состоящий из рецепторного (расположенного на наружной лаза наза G насосы поверхности клеточной мембраны) и каталитического (на внутренней Моноамин Gi Фосфо- ИФ3 / Проте- Са2+ стороне мембраны) компонентов. В настоящее время клонировано 9 ы пурины липаза С ДАГ инки- канал, изоформ аденилатциклазы в тканях млекопитающих. Ответ клетки на наза С ИФ3- действие гормона или биологически активного вещества зависит от рецептор концентрации рецепторов на поверхности мембраны и степени Пурины Gi Фосфо- Арахи- – Ионные сопряжения рецепторов с аденилатциклазой. Через 10 лет после липаза А доновая каналы, открытия Сазерлендом цАМФ была обнаружена цАМФ-зависимая кислота ИФ3- протеинкиназа (рис.10), значительно повышающая скорость рецептор, фосфорилирования в присутствии цАМФ. После открытия протеинкиназы А стало ясно, что реакции фосфорилирования- 27 28 дефосфорилирования опосредуют действие многих гормонов и Рис. 10. цАМФ-зависимое фосфорилирование нейромедиаторов, активирующих аденилатциклазу и приводящих к повышению внутриклеточного уровня цАМФ. 7. Какова роль цГМФ-зависимой системы во Протеинкиназа А обнаружена во всех клетках внутриклеточной сигнализации? млекопитающих, а также в некоторых типах клеток немлекопитающих. Высоким уровнем протеинкиназы А отличается цГМФ играет важную роль в регуляции многих клеточных мозг, где фермент распределен равномерно по всем отделам. функций, в частности, модулирует активность ионных каналов, Протеинкиназа А существует в форме двух изоферментов, открывает нуклеотидзависимые катионные каналы в сенсорных относительное количество которых варьирует в разных тканях. клетках, регулирует концентрацию цАМФ путем активации или Изоферменты были названы киназами I и II. Протеинкиназы А ингибирования цАМФ-специфических фосфодиэстераз и, наконец, локализованы в основном в цитозольной фракции клеток. Однако в активирует цГМФ-зависимую протеинкиназу G. Синтез цГМФ мозге, например, значительная часть киназы II типа (40-50%) происходит в результате активации различными гормонами и является мембраносвязанной. Очевидно, субклеточная локализация и нейромедиаторами метаботропных рецепторов, связанных с соотношение киназ I и II типа могут обусловливать специфику гуанилатциклазой. Активация гуанилатциклазы также обусловлена действия цАМФ в клетке. мобилизацией Са из эндоплазматического ретикулума и В прекращении сигнала цАМФ участвует растворимый газообразными посредниками. Различают растворимую и фермент -фосфодиэстераза, гидролизующая этот нуклеотид до АМФ. мембранносвязанную формы гуанилатциклазы. Растворимая Существует множество различных форм фосфодиэстераз, гуанилатциклаза представляет собой гетеродимерный белок, различающихся как по молекулярной массе, по сродству к состоящий из α и β- субъединиц, содержащий гем. Одним из различным циклическим нуклеотидам, и чувствительности к важнейших активаторов растворимой гуанилатциклазы является эндогенным и экзогенным регуляторам. 2, 3, 4, 7 типы оксид азота. Клонировано 12 типов растворимой гуанилатциклазы у фосфодиэстераз являются цАМФ специфичными. В целом, сродство разных животных. Мембраносвязанная гуанилатциклаза является к циклическим нуклеотидам у фосфодиэстераз в 100-1000 раз ниже, гомодимером, содержащим внеклеточный белковый рецепторный чем у протеинкиназ А и G, поэтому при ускорении синтеза домен и внутриклеточный каталитический домен, разделенный нуклеотидов сначала происходит насыщение регуляторных центров одним трансмембранным доменом. Идентифицировано 7 подклассов киназ и лишь затем – гидролиз цАМФ и цГМФ. Многочисленные мембраносвязанной гуанилатциклазы, к активаторам ее относят фармакологические вещества являются ингибиторами или предсердный и мозговой натрийдиуретические пептиды, активаторами фермента. Фосфодиэстеразы являются «удобной» энтеротоксин Escherichia coli, гуанилин. Генетический анализ мишенью для действия лекарственных препаратов. Производные каталитических субъединиц аденилатциклазы, растворимой и ксантинов являются мощными ингибиторами фосфодиэстераз. мембранносвязанной гуанилатциклаз позволил предположить, что все три члена семейства ферментов, преобразущих нуклеотид трифосфаты (АТФ и ГТФ) в циклические нуклеотид монофосфаты Аденилат- (цАМФ и цГМФ) произошли от общего предка. циклаза Идентифицированы три мишени цГМФ. цГМФ активирует протеинкиназы G (рис. 11), модулирует содержание цАМФ путем активации или ингибирования цАМФ-специфичных фосфодиэстераз, кроме того, цГМФ открывает нуклеотид-зависимые катионные цАМФ каналы, участвующие в генерации сигнала в сенсорных клетках. В тканях млекопитающих содержание протеинкиназ G невелико (1-2% от общей протеинкиназной активности). Наиболее высок уровень активности и содержания протеинкиназ G в мозжечке, сердечной мышце и легких, эти же ткани содержат и наибольшее Протеин- количество цГМФ (10% от содержания в них цАМФ). киназа А 29 30 внутриклеточная концентрация ионов кальция позволила клеткам Гуанилат- использовать "впрыскивание" ионов кальция в цитоплазму как циклаза сигнал на внешние воздействия, период действия ионов кальция очень короток и измеряется миллисекундами. Для "реализации" кальциевого сигнала существуют специальные внутриклеточные белковые рецепторы ионов кальция, способные опосредовать действие этого иона на молекулярные цГМФ мишени. Основным рецептором ионов кальция во всех клетках является кальмодулин. Кальмодулин —глобулярный белок с молекулярной массой 16,5 кД, структурно он консервативный: обнаружено только шесть или немногим более аминокислотных замен в кальмодулине, выделенном из живых объектов, эволюционно разделенных миллионами лет. Кальмодулин содержит 4 Са- Протеин- связывающих участка: в состав каждого из этих участков входят киназа кислые остатки аминокислот, необходимые для связывания ионов G кальция. Рис. 11. цГМФ-зависимое фосфорилирование. Кальмодулин локализован, главным образом, в цитоплазме, а также ассоциирован с различными клеточными структурами, В клетках Пуркинье, в мозжечке показана корреляция между микротрубочками и мембранами. Внутриклеточное распределение увеличением содержания протеинкиназ G в цитоплазме, началом кальмодулина регулируется циклическими нуклеотидами. К роста дендритов и установлением синаптических контактов, что ферментам-исполнителям, активность которых модулируется в может свидетельствовать в пользу безусловной значимости цГМФ- присутствии кальмодулина относят Са-кальмодулин зависимые зависимого фосфорилирования для нейрональной дифференцировки протеинкиназы (протеинкиназы В), аденилатциклаза (см. рис. 12), этих клеток. С помощью методов молекулярного клонирования было фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов и Са-кальмодулин- идентифицировано два гена, кодирующие протеинкиназы G I и II, зависимая протеинфосфатаза. К настоящему времени обнаружено 3 одна из которых является цитозольной, а другая – типа протеинкиназ В, которые в порядке убывания молекулярной мембраносвязанной. Протеинкиназа G фосфорилирует, вероятно, те массы обозначаются как протеинкиназы В I, II и III, различающихся же аминокислотные остатки в молекуле субстрата, что и по субстратной специфичности. В нервной ткани концентрация Са- протеинкиназа А, но с гораздо меньшей скоростью. Различная кальмодулин-зависимых протеинкиназ особенно высока. скорость фосфорилирования протеинкиназ А и G может являться Очевидно, что изменения в содержании цитоплазматического основой их субстратной специфичности. Са2+ имеют множественные последствия для синаптической Инактивация цГМФ осуществляется фосфодиэстеразами 5 и 6 функции, особенно для экзоцитоза. Мишенью ряда регулирующих типа, которые гидролизуют цГМФ до неактивного 5-монофосфата. экзоцитоз лекарственных препаратов и антител может быть кальмодулин. Установлено, что запускаемая деполяризацией 8. Какова роль ионов кальция и связанных с ним секреция вазопрессина и окситоцина из нервных терминалей внутриклеточных рецепторов? гипофиза является Са-зависимой и не требует участия цАМФ или протеинкиназы С, причем комплекс Са-кальмодулин связывается с Ионы кальция являются универсальным внутриклеточным белками мембран секреторных гранул, представляющими собой посредниками. Кратковременные изменения свободного субъединицы специфичной протеинкиназы. Следствием этого цитоплазматического кальция запускает процессы, важные как в процесса является усиление экзоцитоза посредством слияния условиях нормальной клеточной активности, так и при мембран секреторных гранул с цитоплазматической мембраной. В патофизиологических изменениях функционирования клетки. секреции нейромедиаторов принимают участие протеинкиназы В I и В процессе эволюции выработались эффективные механизмы II типа, а также протеинкиназы А и С, взаимодействующие при удаления кальция во внеклеточное пространство или фосфорилировании белков экзоцитоза. специализированные внутриклеточные структуры. Низкая 31 32 Фермент расщепляет фосфатидилинозитолдифосфат на 2+ 2+ Ca i Ca o диацилглицерол, липидный компонент, остающийся в мембране, и водорастворимый инозитолтрифосфат (см. рис. 13). Выделены два типа фосфолипазы С – РС и PI. Активация первого типа влечет за собой синтез диацилглицерола, а активация PI-фосфолипазы С Кальмо- приводит к увеличению количества инозитолтрифосфата. Таким дулин образом, в фосфоинозитидной системе идет раздвоение сигнала, так как в результате образуются два различных посредника – диацилглицерол и инозитолтрифосфат, которые действуют в клетке Протеин- Аденилат- согласованно и активируют соответствующие пулы протеинкиназ. Инозитолтрифосфат стимулирует высвобождение кальция из киназа циклаза эндоплазматического ретикулума путем активации лигандзависимого B кальциевого канала (ИФ3-рецептор), при этом активируется семейство Са-кальмодулин-зависимых протеинкиназ. Его концентрация, необходимая для достижения максимальной скорости высвобождения Са из депо ретикулума в нервной ткани, существенно ниже (0,2 мкМ) по сравнению с другими тканями (0,8-1,0 мкМ). Диацилглицерол служит источником арахидоновой кислоты, Киназа также являющейся вторичным посредником, а, кроме того, фосфор- цАМФ активирует протеинкиназу, связанную с плазмалеммой – протеинкиназу С. илазы Протеин- Фосфо- киназа липаза А С Рис. 12. Са-кальмодулин-зависимое фосфорилирование 9. Какова роль метаболитов фосфолипазы С во внутриклеточной сигнализации? Инозитолтрифосфат и диацилглицерол относятся к Инозитол- Диацил- вторичным посредникам, образущимся при фосфолипазы С, трифосфат глицерол локализованной в наружной клеточной мембране. Для ее активации необходимо связывание ряда гормонов и нейромедиаторов, известных своей способностью увеличивать концентрацию Са в цитозоле, с соответствующими рецепторами. К числу агонистов, стимулирующих фосфолипазу С, относят ацетилхолин, норадреналин, гистамин, серотонин, а также ряд гормонов белковой Протеин- природы и ростовых факторов. Так же, как и в случае Ca 2+ i киназа аденилатциклазы, для сопряжения рецепции и активации фосфолипазы С необходимы G-белки. Субстратом фосфолипазы С С является фосфатидилинозитолдифосфат — относительно редкий Рис. 13. Са2+-фосфолипид-зависимое фосфорилирование. фосфолипид мембран. 33 34 простациклины и тромбоксаны. Блокаторами циклооксигеназы Протеинкиназа С обнаружена в разных тканях являются индометацин и аспирин. млекопитающих и лишена строгой тканевой и видовой 3. цитохром Р450-зависимая эпоксигеназа – гидроксиэйкозо- специфичности. В мозге ее концентрация является наибольшей. тетраноевую и эпоксиэйкозотриеновую кислоты. Субклеточное распределение протеинкиназы С неодинаково в разных тканях и органах: фермент преимущественно локализован в Фосфо- цитозоле клеток сердца и в мембранной фракции клеток мозга. липаза Протеинкиназа С мозга – мономер с молекулярной массой 80- А2 87 кД, состоящий из двух доменов: регуляторного, имеющего участки связывания для диацилглицерола и фосфолипидов, и каталитического. Протеинкиназа С чувствительна к физиологическим концентрациям кальция в клетке – необходимо уменьшение концентрации кальция с 10-4 до 10 -7 М для ее активации Арахидоно- и транслокации в плазматическую мембрану. Активированная и вая к-та локализованная на наружней мембране протеинкиназа С фосфорилирует белки ионных каналов, что ведет к изменению их функционирования. Таким образом фосфорилирующая способность протеинкиназы С сохраняется достаточно долго после прекращения действия вторичных посредников (ионы кальция, диацилглицерола и Проста- Лейко- Тромбок- инозитолтрифосфата), что предполагает участие протеинкиназы С в гландины триены саны долговременном хранении информации в нейронах. Рис. 14. Вторичные посредники, связанные с арахидоновой 10. Какова роль системы арахидоновой кислоты во кислотой. внутриклеточной сигнализации? Липооксигеназа и циклооксигеназа локализованы в мембране Арахидоновая кислота образуется из фосфолипидов мембраны ядра или эндоплазматического ретикулума при участии фермента ядра и эндоплазматического ретикулума. Арахидоновая кислота и ее фосфолипазы A2, которая активируется в ответ на различные стимулы, метаболиты могут проникать в соседние клетки, действуя в качестве которыми могут быть гормоны, нейромедиаторы, митогены, медиаторов или регуляторов в иммунной, нервной, репродуктивной антигены, эндотоксины, а также определенные физиологические системах, передаче сигналов, экспрессии генов. Липооксигеназа также стимулы, включая ультрафиолетовое облучение, гипергликемия, регулирует синтез оксида азота II (NO). Арахидоновая кислота стрессы. Са способствует связыванию фосфолипазы A2 с мембраной, способна модулировать активность ионных каналов, протеинкиназы С и никотиновых ацетилхолинорецепторов, вовлекаться в регуляцию где находится фосфолипидный субстрат. Различают три типа Са-гомеостаза. Арахидоновая кислота стимулирует гуанилатциклазу, а фосфолипазы A2: цитозольная, секреторная и кальций-независимая. Арахидоновая кислота – ненасыщенная жирная кислота, также как и другие ненасыщенные жирные кислоты ингибирует предшественник простагландинов (ПГ), лейкотриенов и активность аденилатциклазы во фракции мембран мозга. При определенных условиях (повреждение мозга, некоторых заболеваниях тромбоксанов, которая и сама является липофильным мессенджером. Арахидоновая кислота метаболизируется по трем путям при помощи – например, болезнь Альцгеймера) содержание арахидоновой кислоты следующих различных ферментов (см. рис. 14): увеличивается более чем в 5 раз. 1. липооксигеназа производит 5-гидроксиэйкозотетраноевую кислоту и лейкотриен А4, который превращаются в лейкотриены 11. Какова роль и мишени оксида азота II ? С4, D4, E4, B4. 2. циклооксигеназа производит простагландины (неустойчивый NO, свободнорадикальный газ с временем полужизни в биологических объектах порядка 5 секунд, выполняет ПГH2, из которого образуются все остальные ПГЕ2, ПГD2), многочисленные функции в различных тканях. Он участвует во всех 35 36 воспалительных процессах, в развитии атеросклероза и гипертонии, Эффекты No регуляции функции ЖКТ и эрекции, вазодилятации и поддержании диффузия Ионные каналы из клетки гуанилатциклаза цГМФ Секреция медиатора внутриглазного давления и многом другом. Обмен Са 2+ АДФР-трансфераза Особое место отводится роли NO в функциях нервной образование Метаболизм клетки активация пероксинитритов OONO- Геном клетки системы и мозга. Он участвует в развитии, созревании и старении Токсическое действие мозга, формирует процессы обучения и памяти, играет роль в L-аргинин NO Са2+ o эндоплазма- тический нейротоксичности при ишемии мозга. NO выполняет роль ретикулум NO-синтаза сигнальной молекулы в различных отделах нервной системы, влияя на функцию нервных клеток и синапсов. NO синтезируется в активация ИТФ клетке из аминокислоты L-аргинина под действием Са2+ i ФИДФ специфического фермента NO-синтазы (см. рис. 15). NO-синтазы ГДФ ДАГ составляют семейство ферментов, которые несколько различаются ФЛС по аминокислотной последовательности белковой части молекулы ГТФ Г и механизмам, регулирующих их активность. Выделяют три типа, ПКС метаботропный или три изофермента. NO-синтаза I типа присутствует в нейронах активация рецептор мозга, и ее нередко называют нейрональной конститутивной. медиатор Са 2+ медиатор, Активность конститутивной синтазы наиболее высока в нейронах хемочувствительный Са2+ гормон Са2+ канал потенциалчувствительный мозжечка и в астроглии. NO-синтаза II типа впервые была Са2+ канал выделена из макрофагов. Она преимущественно находится в Рис. 15. Синтез, мишени и основные эффекты NO в клетке. растворимой форме и относится к индуцибильным белкам. Установлено, что фермент содержится не только в макрофагах, но 12. Какова роль и мишени оксида углерода II? и в некоторых глиальных клетках, например в микроглии мозга. NO-синтаза III типа характерна для эндотелиальных клеток. Этот Оксид углерода II (СO) относится к семейству газообразных фермент, также как и NO-синтаза I типа, характеризуется посредников, участвующий в межклеточных нейрональных связях. обратимым связыванием с калмодулином, и активность его зависит СО образуется в физиологических условиях ферментом от внутриклеточной концентрации Ca. Эта изоферментная форма гемооксигеназа, расщепляющая порфириновое кольцо гема до СО и обнаружена в гиппокампе. Этот фермент может находиться как в биливердина, который превращается в билирубин. Показано растворимой, так и в мембранно-связанной форме. Локализация существование двух изоформ гемооксигеназы, первый тип его в плазматической мембране, по-видимому, имеет существенное распространен в селезенке и печени и ответственен за расщепление значение для механизма передачи сигналов (трансдукция) с гема стареющих клеток крови, тип 2 экспрессируется в мозге. участием NO при сдвиговом напряжении, возникающим при СО имеет сходные химические и биологические свойства с ускорении кровотока. Кроме того, NO может непосредственно NO, способен проникать через мембрану клетки и активировать нитрозилировать белковые молекулы ферментов, ионных каналов гуанилатциклазу, производя цГМФ, которая, в свою очередь, и таким образом изменять их активность. активирует протеинкиназу G. Увеличение внутриклеточной концентрации NO приводит к Предполагается участие СО в поддержании долговременной повышению активности гуанилатциклазы и увеличению потенциации в гиппокампе, регуляции нуклеотидзависимых ионных концентрации цГМФ, активации аденозиндифосфорибозо- каналов обонятельных нейронов, активирует кальций-активируемые трансферазы (АДФР-трансфераза), а также к образованию в клетке калиевые каналы в гладкомышечных клетках. Так как NО-синтаза и пероксинитритов (OONO-). Конечные внутриклеточные эффекты гемоксигеназа колокализованы в некоторых нейронах NO указаны на рисунке 15. Кроме того, NO может предполагается, что NO и СО функционируют как диффундировать в межклеточное пространство и воздействовать конейротрансмиттеры. на соседние клетки. 13. Основные типы синапсов в ЦНС 37 38 Все синапсы в ЦНС разделяются на разные группы в соответствии с типом медиатора, участвующего в передаче информации (табл. 1). Ниже приведены основные группы синапсов в соответствии с данным признаком. Рецепторы к каждому из основных медиаторов делятся на подгруппы в зависимости от их 13.1. Холинергические синапсы чувствительности к определенным фармакологическим агонистам или антагонистам, т.е. веществам, которые способны симулировать Ацетилхолин образуется в нервной терминали из холина и или блокировать действие медиатора, по кинетическим ацетил-коэнзима А под действием холинацетилтрансферазы. После характеристикам процесса взаимодействия с медиатором и т.д. экзоцитоза ацетилхолин взаимодействует с постинаптическими Основные данные по каждому из видов рецепторов, встречающихся рецепторами (см. рис. 16 и 8). Рецепторы к ацетилхолину делятся на в этих синапсах, описаны в тексте и обобщены в таблицах. Многие два подтипа в зависимости от их избирательного связывания с из них идентичны по своим агонистам и антагонистам и механизмам никотином (Н-тип) или с мускарином (М-тип). постсинаптического действия. Поэтому в наших таблицах указаны никотиновый основные механизмы, селективные агонисты и антагонисты, холинергический системы вторичных посредников и результаты взаимодействия синапс каждого конкретного медиатора со своим рецептором только для наиболее важных подтипов рецепторов. Эти таблицы состоят из 4 основных граф. В графе "название" приведены сокращенные обозначения рецепторов в соответствии с утвержденными классификациями, в графах «Селективные агонисты» и «Селективные антагонисты» указаны основные вещества, избирательно активирующие или блокирующие данный тип рецептора. В графе "механизмы действия медиатора" стрелки ↓ или ↑ обозначают понижение или повышение активности систем внутриклеточных посредников для метаботропных рецепторов или изменение проницаемости мембраны для определенных ионов, АЦЕТИЛХОЛИН связанное с активностью соответствующих ионных каналов. Если рядом с обозначением иона стоит в скобках сокращенное название тех или иных систем вторичных посредников, то это означает, что эффект открытия или закрытия опосредован через эту систему. Пример: обозначение в ИФ3/ДАГ↑ означает, что в результате взаимодействия медиатора или его агониста повышается активность системы ИФ3/ДАГ. Обозначение Сl↑ говорит о повышении проницаемости мембраны для ионов Сl. Обозначение Са(G) ↓, К(G) Ионы К Na а, ↑ означает, что понижение проницаемости для ионов Са и повышение для ионов К связано с системой G-белков и т.д. Поскольку пресинаптические стадии передачи информации носят в Рис. 16. Молекулярные механизмы в никотиновых основном универсальный характер (см. ВВЕДЕНИЕ), то в тексте, холинергических синапсах. Экзоцитоз медиатора и рисунках и таблицах сделан акцент на данных, касающихся взаимодействие ацетилхолина с никотиновым рецептором (2 постсинаптических этапов, специфичных для каждого из видов молекулы: 1 рецептор), что приводит к открытию ионного синапсов. Кроме того, для основных медиаторов описана их канала и деполяризации постсинаптической мембраны физиологическая роль в функционировании центральной нервной вследствие повышения ее проницаемости для натрия и калия. системы. Порядок представления основных типов медиаторов достаточно искусственен и основан на принципе «от простого к сложному». 39 40 Никотиновые рецепторы бывают двух типов – мышечного и постсинаптическими мускариновыми рецепторами отставлен по нейронального, причем существует 7 разновидностей нейрональных времени и более продолжителен. «Абсолютный вес» ацетилхолина холинорецепторов. Связывание ацетилхолина с Н-рецепторами (см. как центрального медиатора невелик, но холинергические синапсы рис.16 и таб. 4) приводит к потоку катионов внутрь клетки через располагаются на стратегических, ключевых позициях в ЦНС. В ионный канал, ассоциированный с рецептором, и деполяризации частности, холинорецепторы как мускаринового, так и никотинового постсинаптической мембраны. типа обнаружены на нервных окончаниях нейронов различной природы. Ацетилхолин контролирует секрецию основных Таблица 4. Никотиновые холинорецепторы медиаторов мозга, как возбуждающих, так и тормозных. Если Название Мышечный тип Нейрональный тип ацетилхолин будет тормозить секрецию ГАМК (см. ниже), то Селективные агонисты Никотин, (+)-анатоксин, цитизин результатом будет ослабление торможения. Селективные антагонисты d-тубокурарин, лофотоксин Блокаторы каналов Фенклциклидин Фенилциклидин мускариновый Хлорпромазин Хлорпромазин холинергический Гексаметоний синапс Механизмы действия К↑, Nа↑ К↑, Nа↑, Са↑ Медиатора Длительность взаимодействия ацетилхолина с рецепторами зависит от степени функциональной активности ацетилхолин- эстеразы – фермента, расположенного в синаптической щели и разрушающего ацетилхолин на уксусную кислоту и холин, и обычно очень короткая. Холин захватывается обратно в пресинаптическое окончание для ресинтеза ацетилхолина. Мускариновые рецепторы имеют несколько разновидностей (М1-М5). Основными являются рецепторы М1 и М2 (см. табл. 5 и рис. 17). Таблица 5. Мускариновые холинорецепторы АЦЕТИЛХОЛИН Название М1 М2 Селективные Бетанекол, мускарин, пилокарпин, агонисты оксотреморин М Селективные Скополамин, атропин антагонисты Механизмы ИФ3/ДАГ↑ ц-АМФ↓ Ca2+ M2 M1 действия К(G)↑ медиатора G G Примечание: ц-АМФ – циклический аденозинмонофосфат; Ф АЦ ИФ3/ДАГ – инозитол-3-фосфат/диацилглицерол; G – G-белок. K+ ДАГ ИФ3 ц-АМФ Мускариновые рецепторы, в отличие от никотиновых, связаны с ионными каналами (калиевые и кальциевые каналы) не напрямую, а через системы вторичных внутриклеточных Рис. 17. Молекулярные механизмы в мускариновых посредников. Поэтому, в отличие от никотиновых холинэргических холинергических синапсах. Секреция медиатора и синапсов, эффект взаимодействия ацетилхолина с взаимодействие с М1 постсинаптическим рецептором, что через
Яндекс цитирования