Единое окно доступа к образовательным ресурсам

Старение организма - частный случай феноптоза

Голосов: 0

Изложена концепция, предполагающая, что смерть от старости может быть результатом включения программы феноптоза, то есть самоликвидации организма, оказавшегося бесполезным или даже вредным для сообщества (популяции) из-за дефектов, накопившихся с возрастом.

Приведенный ниже текст получен путем автоматического извлечения из оригинального PDF-документа и предназначен для предварительного просмотра.
Изображения (картинки, формулы, графики) отсутствуют.
                                                                                БИОЛОГИЯ

              СТАРЕНИЕ ОРГАНИЗМА – ЧАСТНЫЙ СЛУЧАЙ ФЕНОПТОЗА

                                                                          В. П. СКУЛАЧЕВ
                                           Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова



                                                                                                    ГИПОТЕЗА ВЕЙСМАНА И ВОЗМОЖНАЯ РОЛЬ
                                                                                                    СТАРЕНИЯ В ЭВОЛЮЦИИ
                        AGEING: PARTICULAR CASE
                                                                                              Мысль о том, что старение может быть запрограммиро-
                        OF PHENOPTOSIS
                                                                                              вано, будучи завершающим этапом онтогенеза, была
                        V. P. SKULACHEV                                                       высказана Августом Вейсманом в его знаменитой лек-
                                                                                              ции, прочитанной в 1891 году. Вейсман выдвинул пред-
                                                                                              положение, что смерть от старости была специально
                        A concept is presented which states that the
                                                                                              изобретена живыми существами в ходе их эволюции.
                        death of an organism from ageing can result                           Вот отрывок из этой лекции: “Я рассматриваю смерть
                        from the execution of phenoptosis program,                            не как первичную необходимость, а как нечто приобре-
                        i.e., the self-elimination of an individual who                       тенное вторично в процессе адаптации. Я полагаю, что
                        proved to be useless or even harmful to commu-                        жизнь имеет фиксированную продолжительность не
                                                                                              потому, что по природе своей не может быть неограни-
                        nity (population) due to some defects accumu-                         ченной, а потому, что неограниченное существование
                        lated with age.                                                       индивидуумов было бы роскошью без какой-либо про-
                                                                                              истекающей из нее выгоды… Изношенные индивиду-
                        Изложена концепция, предполагающая, что                               умы не только бесполезны для вида, но даже вредны,
                        смерть от старости может быть резуль-                                 поскольку они занимают место тех, кто здоров”.
                        татом включения программы феноптоза,                                      В 50-е годы XX века гипотеза Вейсмана была рас-
                                                                                              критикована П. Медаваром, утверждавшим, что в есте-
                        то есть самоликвидации организма, ока-                                ственных условиях внешней среды большинство орга-
                        завшегося бесполезным или даже вредным                                низмов гибнет раньше, чем успеет состариться, и
                        для сообщества (популяции) из-за дефек-                               потому такой механизм не имеет практического значе-
                        тов, накопившихся с возрастом.                                        ния для вида и не мог быть отобран эволюцией. Однако
                                                                                              в 2000 году Дж. Боулс убедительно показал, что это ут-
                                                                                              верждение неприменимо ко многим видам живых су-
                                                                                              ществ в определенные периоды их истории. Еще важ-
                                                                                              нее то обстоятельство, что особи с измененным
                                                                                              геномом могут сильнейшим образом влиять на судьбу
                                                                                              сообщества, даже если они весьма малочисленны.
                                                                                                  Пример такой ситуации был недавно проанализи-
                                                                                              рован У. Мьюэром и Р. Ховардом. Авторы исследовали
                                                                                              трансгенный вариант японской аквариумной рыбки,
                                                                                              которой ввели человеческий ген гормона роста. В ре-
                                                                                              зультате темп роста рыбки увеличился. При этом ока-
© Скулачев В.П., 2001




                                                                                              залось, что, во-первых, крупные трансгенные самцы
                                                                                              более привлекательны для самок и, во-вторых, только
                                                                                              две трети трансгенных самцов доживают до репродук-
                                                                                              тивного возраста. Как показал расчет, взаимодействие
                                                                                              этих двух факторов приведет через 40 поколений к пол-
                                                    www.issep.rssi.ru                         ному вымиранию стада из 60 000 рыбок, если изначаль-
                                                                                              но в стаде было всего 60 трансгенных особей. Более того,



                                          С К УЛ АЧ Е В В . П . С ТА Р Е Н И Е О Р ГА Н И З М А – Ч А С Т Н Ы Й С Л У Ч А Й Ф Е Н О П Т О З А            7


                                                          БИОЛОГИЯ
    даже одна трансгенная особь может вызвать гибель все-                    что через пять лет жизни с хищниками у гупий стал
    го стада, хотя для этого потребуется большее число ге-                   раньше наступать репродуктивный возраст, а продол-
    нераций (см. [1]).                                                       жительность жизни сократилась, даже если вновь уб-
        Надо сказать, что подобный прием давно исполь-                       рать хищников из среды.
    зуется в борьбе с вредными насекомыми. Достаточно                            Итак, долгожительство особей может оказаться не-
    подпустить в популяцию насекомых некоторое коли-                         желательным для популяции не только потому, что ста-
    чество стерилизованных самцов, как популяция выми-                       рые индивидуумы рискуют наплодить монстров, а пре-
    рает, поскольку спаривание самок с такими самцами                        кратив размножаться, “заедают чужой век”. Сверх того,
    уже не приводит к появлению потомства. При этом,                         долгожительство означает медленную смену поколе-
    как и в случае с рыбками, не требуется уничтожать нор-                   ний и, стало быть, уменьшение шанса возникновения
    мальных самцов, которых просто на хватает, чтобы                         новых признаков в результате полового размножения.
    поддержать необходимый баланс между размножением                         Вот почему запрограммированная смерть старых особей
    насекомых и их гибелью.                                                  (“старческий феноптоз”) могла бы использоваться био-
        Как пишет К. Льюис, «вполне возможно, что глав-                      логическими сообществами для достижения по крайней
    ная опасность, подстерегающая одноклеточные орга-                        мере двух целей: 1) очистки популяции от монстров и
    низмы, – это не конкуренция, патогены или отсутствие                     дармоедов и 2) регуляции частоты смены поколений.
    пищи, а их собственное сообщество, превратившееся в                          Старческий феноптоз мог бы выглядеть как вне-
    “безнадежных монстров”, вызывающих гибель попу-                          запная смерть, наступающая при достижении особью
    ляции». Случаи, описанные выше, ясно показывают,                         некого критического возраста. Дж. Боулс упоминает об
    что такое утверждение может быть перенесено также и                      одном из видов морских птиц, которые внезапно уми-
    на многоклеточные, достаточно высокоорганизован-                         рают примерно в 50 лет без всяких признаков старения.
    ные живые существа. Это и неудивительно, если учесть,                    Однако ясно, что такая ситуация является исключени-
    что вероятность какой-либо роковой для популяции                         ем. Как правило, смерть от старости – результат про-
    ошибки тем выше, чем сложнее устроены организмы,                         цесса, сильно растянутого во времени. Это обстоятель-
    образующие популяцию.                                                    ство можно объяснить, вспомнив, что биологическая
        Очевидно, что само существование какого-либо                         функция старческого феноптоза – ускорить эволю-
    вида, дошедшего до наших дней спустя многие миллио-                      цию, так сказать, улучшить породу. Медленный феноп-
    ны лет после его возникновения, предполагает совер-                      тоз полнее отвечает этому требованию, чем быстрый,
    шенство системы защиты генома индивидуумов, состав-                      коль скоро речь идет о многократно размножающихся
    ляющих этот вид. Такая система включает специальные                      существах. Дело в том, что наличие у особи полезного
    меры по: 1) предотвращению окислительного и любого                       признака может в течение какого-то времени компен-
    другого повреждения генома, 2) репарации поврежден-                      сировать неблагоприятные эффекты старения, тем са-
    ного генома и 3) очистке живых систем от потенциаль-                     мым давая этой особи репродуктивные преимущества.
    ных монстров с поврежденным геномом. Повреждения                         Крупный, сильный олень даже в старости имеет шанс
    генома неизбежно накапливаются с возрастом. Поэто-                       оставить потомство, выиграв весеннюю битву за самку
    му смерть от старости могла бы быть способом защиты                      у молодого, но низкорослого сородича.
    генома по третьему типу.
                                                                                   КОНЦЕВАЯ НЕДОРЕПЛИКАЦИЯ
        Однако биологическая эволюция оказалась бы не-
                                                                                   ЛИНЕЙНОЙ ДНК КАК МЕХАНИЗМ
    возможной, если бы геном оставался неизменным. Та-
                                                                                   СТАРЕНИЯ ЭУКАРИОТИЧЕСКИХ КЛЕТОК
    кая опасность практически исключена, поскольку лю-
    бая защита генома не может быть абсолютной. Более                        По мнению Дж. Боулса, исторически первый специа-
    того, ухудшение условий среды, как любое отклонение                      лизированный механизм старения был изобретен эво-
    системы от оптимума, должно ослаблять эту защиту,                        люцией, когда эукариотическая клетка стала использо-
    что автоматически предполагает увеличение вероятно-                      вать линейную ДНК вместо кольцевой, типичной для
    сти появления мутаций, а значит, и новых признаков.                      подавляющего большинства прокариот. Это событие
    Эта вероятность возрастает также и при увеличении                        сразу же привело к появлению особого типа старения
    плодовитости и ускорении смены поколений, то есть                        ДНК, состоящего в ее укорочении при репликации.
    при сокращении продолжительности жизни [2].                                 Репликативный комплекс, созданный эволюцией
        Интересный опыт, подтверждающий последнее по-                        применительно к кольцевой ДНК, не вполне подходит
    ложение, провел Д. Резник. Он исследовал, как влияет                     к ДНК линейной. Чтобы воспроизвести точную копию
    появление хищников на гупии, культивировавшиеся                          ДНК-матрицы, этот комплекс должен иметь некоторое
    до этого многие годы в среде без хищников. Оказалось,                    количество нуклеотидов справа и слева от места его



8                             С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 0 , 2 0 0 1


                                                        БИОЛОГИЯ
посадки на ДНК. Данное требование всегда выполня-                         ченной теломеразой могут пройти лишь ограниченное
ется в случае кольцевой ДНК. Однако использование                         количество делений.
такого механизма для линейной ДНК с неизбежностью                             Важно, что блок клеточных делений наступает еще
должно повлечь за собой недорепликацию концевых                           до того, как теломера исчезла вовсе. Существует неко-
участков матрицы, на что впервые было указано А. Олов-                    торая минимальная длина теломеры, когда деление
никовым. Подобный недостаток присущ также системе                         еще разрешено. Иными словами, прекращение деле-
репарации ДНК. Возникает вопрос, почему эукариоты                         ния наступает до того, как начал разрушаться смысло-
в течение многих миллионов лет своей эволюции так и                       вой текст генома. Таким способом эукариоты страхуют
не удосужились исправить эти серьезные дефекты в ра-                      себя от появления монстров вследствие недореплика-
боте, пожалуй, самых важных ферментативных систем,                        ции ДНК.
ответственных за репликацию и репарацию ДНК, хотя
                                                                              Остается открытым вопрос о том, в какой мере те-
за то же время ими были успешно решены гораздо бо-
                                                                          ломерный механизм участвует в старении многокле-
лее сложные проблемы. По Дж. Боулсу, это случилось                        точных организмов. Вполне возможно, что они изобре-
прежде всего потому, что одноклеточные эукариоты ис-                      ли совсем иные программы старческого феноптоза.
пользовали недорепликацию ДНК для ускорения сме-                          Однако несомненно, что у людей – рекордсменов по
ны поколений путем укорочения продолжительности                           долгожительству уменьшение длины теломер уже при-
жизни индивидуумов.                                                       ближается к той роковой черте, за которой наступает
    По-видимому, данный механизм был усовершенст-                         запрет на размножение клеток. Так, по данным группы
вован в процессе эволюции таким образом, что к обоим                      К. Сасаджимы из Японии, теломеры в клетках печени
концам смысловой (то есть кодирующей ту или иную                          стариков старше 80 лет оказываются почти вдвое коро-
рибонуклеиновую кислоту) ДНК были присоединены                            че, чем у детей до 8 лет. По-видимому, продлить жизнь
особые некодирующие последовательности (так назы-                         тем, кому за 100, можно лишь при условии, что удастся
ваемые теломеры). Укорочение теломер стало исполь-                        нарастить их теломеры, включив на какое-то время те-
зоваться клеткой для отслеживания количества ее де-                       ломеразу в печени и других тканях, где этот фермент
лений, что происходило без повреждения смысловой                          выключился еще во время эмбрионального развития.
(состоящей из генов) части ДНК. Таким образом, ста-
рая (генетическая) функция ДНК, присущая как коль-                              СТАРЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ:
цевой, так и линейной ДНК, была отделена от новой                               ИНФАРКТ, ИНСУЛЬТ, РАК
(мониторинга количества делений). Тот же механизм                         Наиболее частые смертельные болезни пожилых лю-
мог бы участвовать и в мониторинге повреждений                            дей, а именно инфаркт и инсульт, напоминают феноп-
ДНК. Для этого достаточно, чтобы концевая недорепа-                       тоз при септическом шоке в одном очень важном аспек-
рация теломер, поврежденных активными формами                             те. Во всех трех случаях происходит катастрофическое
кислорода, так же как их недорепликация, вызывала                         распространение апоптоза среди клеток, образующих
запуск феноптозной программы.                                             жизненно важные органы. Вот почему один из подхо-
    Теломера хорошо приспособлена для отслежива-                          дов к лечению инфаркта и инсульта состоит в блокиро-
ния повреждений ДНК. Она гораздо более чувстви-                           вании апоптоза тотчас после события. В нескольких
тельна к повреждающему действию активных форм                             лабораториях уже показано весьма благоприятное те-
кислорода (АФК), чем смысловая часть ДНК. Показа-                         рапевтическое действие блокирующих апоптоз инги-
но, что АФК вызывают укорочение теломеры. Укоро-                          биторов пептидных каспаз при ишемических болезнях
чение теломер могло бы служить одной из причин ста-                       сердца и мозга животных [1].
рения одноклеточных эукариот. Для многоклеточных                              Вновь, как и в случае септического шока, возника-
то же явление определяет так называемый лимит Хейф-                       ет недоумение, почему организм допускает такую силь-
лика, то есть ограниченность числа делений большин-                       ную активацию апоптоза, которая приводит к его гибе-
ства соматических клеток. Дело в том, что фермент те-                     ли. Ответ на этот вопрос можно дать, приняв, что
ломераза, отвечающий за наращивание теломеры,                             ишемические болезни служат механизмом реализации
постоянно активен только в половых и стволовых клет-                      программы самоубийства, если рассматривать старе-
ках. В остальных типах клеток синтез этого фермента                       ние как форму феноптоза.
прекращается еще в эмбриональный период развития.                             К сожалению, применение ингибиторов апоптоза
Каждое деление клетки после рождения особи ведет к                        возможно лишь в острых случаях, то есть сразу после ин-
укорочению теломер из-за их недорепликации. Это об-                       фаркта или инсульта. Оно не рассчитано на длительную
стоятельство в конечном итоге приводит к прекраще-                        перспективу, так как апоптоз необходим для нормаль-
нию дальнейших делений. Вот почему клетки с выклю-                        ного функционирования важнейших физиологических



                      С К УЛ АЧ Е В В . П . С ТА Р Е Н И Е О Р ГА Н И З М А – Ч А С Т Н Ы Й С Л У Ч А Й Ф Е Н О П Т О З А           9


                                                          БИОЛОГИЯ
     систем человеческого организма [1, 3]. Более того,                      нам жертвы в ее присутствии. В одном из упомянутых
     апоптоз служит одной из главных линий антираковой                       случаев врачебная помощь пришла слишком поздно, в
     защиты организма. Поэтому преобладание антиапоп-                        то время как в другом случае женщину, приговоренную
     тозной системы над апоптозной снизит риск ишемиче-                      жрецом к смерти, удалось спасти, увезя ее из мест оби-
     ской болезни, но одновременно повысит риск злокаче-                     тания племени (см. [1]).
     ственного перерождения тканей. Известно, что рак,                           Вообще феноптоз у людей можно рассматривать как
     подобно инфаркту и инсульту, есть болезнь преимуще-                     вредный атавизм, доставшийся нам от животных пред-
     ственно пожилых. В 50% случаев это обусловлено на-                      ков. И. Мечников утверждал: “Признаки животного
     коплением мутаций в гене белка p53, активирующего                       происхождения присущи человеку, появившемуся в ре-
     апоптоз. В других случаях раку сопутствует суперпро-                    зультате долгого цикла развития. Достигнув такого уров-
     дукция антиапоптозного белка Bcl-2. Примечательно,                      ня духовного совершенства, который неизвестен среди
     что все три заболевания развиваются стремительно и,                     животных, он сохранил множество признаков, которые
     если не принять экстренные меры, приводят к леталь-                     ему не только не нужны, но и безусловно вредны”.
     ному исходу, напоминая также и в этом отношении фе-
                                                                                 Среди этих признаков феноптоз должен быть отне-
     ноптоз при септическим шоке [1].
                                                                             сен к наиболее губительным. В дикой природе феноп-
        СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ                                            тоз полезен прежде всего для выживания и эволюции
        СТАРЕНИЯ ЧЕЛОВЕКА                                                    сообществ организмов в агрессивных условиях среды.
                                                                             Люди организуют свою жизнь так, чтобы свести к ми-
     У многих видов животных, включая высших обезьян,                        нимуму ее зависимость от внешних условий. Что каса-
     самка умирает вскоре после того, как прекратился ре-                    ется эволюции, мы давно уже больше не полагаемся на
     продуктивный период, что может быть еще одним при-                      ее медленный темп. Даже такая функция феноптоза,
     мером феноптоза, зависящего от возраста. Продолжи-                      как очистка сообщества от антисоциальных монстров,
     тельность жизни женщин вдвое больше, чем у самок                        могущих появиться в потомстве старых родителей из-
     обезьян, за счет того, что пострепродуктивный период                    за возрастного накопления мутаций, может быть заме-
     сильно растянут. К. Льюис предполагает, что передача                    нена, скажем, законом, запрещающим иметь детей, на-
     знаний от бабушек и дедушек молодому поколению                          чиная с некоторого критического возраста. На смену
     служит той биологической функцией, ради обеспече-                       “самурайским” принципам, управлявшим в течение
     ния которой произошло увеличение продолжительно-                        длительного времени японским обществом, пришел в
     сти жизни людей. По данным Б. Пеннинкса и др., есть                     конце концов в этой стране более гуманистический
     корреляция между смертностью от старости и психоло-                     свод законов.
     гическими факторами, такими, как утрата эмоцио-
     нальной поддержки со стороны окружающих и созна-                              ЗАКЛЮЧЕНИЕ
     ние того, что человек уже не может быть хозяином свой
     судьбы. В рамках концепции феноптоза это означает,                      Предположение о запрограммированной смерти орга-
     что сигнала смерти, включающегося у старых обезьян                      низма, выдвинутое А. Вейсманом более века тому назад,
     вскоре после потери детородной способности, у жен-                      может быть по достоинству оценено только сегодня,
     щин не возникает или он не принимается организмом                       когда уже описаны феномены запрограммированной
     к исполнению, пока наличествует эмоциональная под-                      самоликвидации внутриклеточных органелл: митохон-
     держка, упомянутая выше.                                                дрий (митоптоз), клеток (апоптоз) и органов (органоп-
         Остается неясным, какие биохимические механиз-                      тоз). Явления, относящиеся к категории феноптоза,
     мы ответственны за такого рода регуляцию продолжи-                      уже прослежены на самых различных уровнях органи-
     тельности жизни. Тем не менее очевидно, что факторы                     зации жизни – от бактерий до животных и растений.
     психологического порядка могут вызывать “биохими-                       Мы обсудили возможность существования феноптоза
     ческое самоубийство” человека. Пожалуй, наиболее                        у людей, где примером запрограммированной смерти
     демонстративным примером этого страшного явления                        могла бы быть, по-видимому, гибель больных от неко-
     служит так называемая смерть вуду, когда человек уми-                   торых бактериальных токсинов.
     рает под действием внушения. Такого рода случаи неод-                       Есть определенные основания полагать, что запро-
     нократно описаны исследователями дикарей. Х. Истуол                     граммирована и смерть от старости. Однако сегодня
     обсуждает два примера “смерти вуду” среди австралий-                    наших знаний еще недостаточно, чтобы сделать окон-
     ских аборигенов, отмечая, что сильнейшее обезвожива-                    чательный выбор между двумя концепциями старения,
     ние организма жертвы приводит к летальной патоло-                       обсуждающимися со времен А. Вейсмана: смерть от
     гии, развивающейся за несколько дней. В течение этого                   старости как результат: 1) накопления случайных поло-
     времени племя по приказу жреца готовится к похоро-                      мок или 2) включения программы самоубийства.



10                            С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 0 , 2 0 0 1


                                                       БИОЛОГИЯ
    Следует подчеркнуть, что эти две концепции, обыч-                    одну поломку, мы завтра окажемся перед другой, также
но рассматривающиеся как альтернативные, окажутся                        требующей своего исправления.
взаимодополняющими, если принять, что накопление
поломок запускает программу самоубийства задолго до                            ЛИТЕРАТУРА
того, как эти поломки сами по себе станут несовмести-                    1. Скулачев В.П. Кислород и явления запрограммированной
мыми с жизнью организма. В этом случае “самурай-                         смерти: I Северинское чтение. М.: Биохим. о-во РАН, 1999. 48 с.
ский” закон толкает организм, заметивший отклоне-                        2. Скулачев В.П. Эволюция, митохондрии и кислород // Соро-
                                                                         совский Образовательный Журнал. 1999. № 9. С. 4–10.
ние в функционировании его наиболее важных систем,
                                                                         3. Скулачев В.П. Явления запрограммированной смерти. Ми-
на путь биохимического самоубийства.                                     тохондрии, клетки и органы: Роль активных форм кислорода
                                                                         // Там же. 2001. Т. 7, № 6. С. 4–10.
    В любом случае концепция феноптоза имеет одно
очевидное преимущество перед альтернативной точ-                                      Рецензент статьи Ю.А. Владимиров
кой зрения, исповедуемой подавляющим большинст-
вом геронтологов. Она обещает достичь резкого увели-                                                         ***
чения продолжительности активной жизни человека,
                                                                         Владимир Петрович Скулачев, директор Института
сдвинув в область больших возрастов момент запуска                       физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского
программы старения, а в дальнейшем отменив старе-                        МГУ, профессор, доктор биологических наук, действи-
ние организма как таковое. Для этого нам достаточно                      тельный член РАН, лауреат Государственной премии
было бы выключить сигналы, вызывающие старение,                          СССР, премии им. А.Н. Баха Президиума АН СССР, по-
или сломать механизм их реализации. Такие цели обре-                     четный профессор МГУ. Основатель отечественной
тут черты реальности, когда мы узнаем природу сигна-                     школы энергетики биологических мембран. В течение
                                                                         многих лет читает курс биоэнергетики для студентов
лов и механизмов, о которых идет речь. Что касается
                                                                         биологического факультета МГУ. Автор фундамен-
традиционной концепции поломок, то она вряд ли мо-                       тальных работ по энергетике клетки, более 350 статей
жет обещать практической медицине что-нибудь дей-                        в российских и международных журналах, шести мо-
ствительно существенное, так как, исправив сегодня                       нографий и одного учебника.




                     С К УЛ АЧ Е В В . П . С ТА Р Е Н И Е О Р ГА Н И З М А – Ч А С Т Н Ы Й С Л У Ч А Й Ф Е Н О П Т О З А                   11



    
Яндекс цитирования Яндекс.Метрика