Единое окно доступа к образовательным ресурсам

Витамин свертывания крови

Голосов: 1

Витамин К - жирорастворимый продукт синтеза зеленых растений и бактерий. Роль витамина К в печени человека заключается в гамма-карбоксилировании остатков глютаминовой кислоты ранее синтезированных полипептидных цепей (предшественников протромбина, факторов VII, IX, X ) - составных элементов, обеспечивающих ферментативное свертывание крови.

Приведенный ниже текст получен путем автоматического извлечения из оригинального PDF-документа и предназначен для предварительного просмотра.
Изображения (картинки, формулы, графики) отсутствуют.
                                                                           БИОЛОГИЯ

                                           ВИТАМИН СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

                                                                     Д. М. ЗУБАИРОВ
                                                Казанский государственный медицинский университет



                                                                                             Витамины – обязательные и незаменимые состав-
                                                                                          ные части пищи человека. Среди группы витаминов
                        BLOOD COAGULATION VITAMIN                                         особое место занимает витамин К, о котором незаслу-
                                                                                          женно редко упоминают в популярной литературе, по-
                        D. M. ZUBAIROV
                                                                                          священной гигиене питания.
                        Vitamin K is a fat-soluble product of synthesis                        ХИМИЧЕСКАЯ ПРИРОДА
                        by green plants and bacteria. The role of vita-                        И РАСПРОСТРАНЕНИЕ
                        min K in human liver is the gamma-carboxyla-                      В 1929 году в опытах на цыплятах, которых кормили
                        tion of the glutamate residues of previously                      пищей, лишенной жира, датский биохимик Х. Дам
                        formed polypeptide chains (precursors of pro-                     (Dam, 1895–1976) отметил появление кровоизлияний в
                        thrombin, VII, IX and X factors), i.e., of the                    коже, мышцах и слизистых оболочках пищеваритель-
                                                                                          ного тракта. В 1936 году он смог точно установить, что
                        constituting elements that provide for coagula-
                                                                                          причиной кровоточивости является пониженная спо-
                        tion of blood.                                                    собность крови к свертыванию. Последняя возникает в
                                                                                          результате недостаточного синтеза в печени важного
                        Витамин К – жирорастворимый продукт                               для этого процесса белка протромбина из-за отсутст-
                        синтеза зеленых растений и бактерий.                              вия в такой диете жирорастворимого витамина К (ви-
                        Роль витамина К в печени человека заклю-                          тамина коагуляции, свертывания). Витамин К был
                                                                                          идентифицирован химически благодаря исследовани-
                        чается в гамма-карбоксилировании остат-                           ям, проведенным несколькими группами ученых, сре-
                        ков глютаминовой кислоты ранее синтези-                           ди которых следует отметить Э.А. Дойзи (Doisy) с соав-
                        рованных полипептидных цепей (предше-                             торами. За эти работы Дам и Дойзи в 1943 году были
                        ственников протромбина, факторов VII, IX,                         удостоены Нобелевской премии.
                        X) – составных элементов, обеспечиваю-                                Витамины группы К, витамины коагуляции, или
                                                                                          антигеморрагические витамины, являются производ-
                        щих ферментативное свертывание крови.
                                                                                          ными 2-метил-1,4-нафтохинона. Они необходимы для
                                                                                          синтеза в печени млекопитающих протромбина, фак-
                                                                                          торов VII, IX, X, антикоагуляционных протеинов С, S
                                                                                          и Z, остеокальцина в костной ткани. В природе найде-
                                                                                          ны только два витамина К: первый выделен из люцер-
                                                                                          ны и назван витамином К1 (филлохинон), второй – из
                                                                                          гниющей рыбной муки, то есть является продуктом
                                                                                          микроорганизмов (рис. 1), и назван витамином К2 (ме-
                                                                                          нахинон). Менахинон – небелковый компонент элек-
© Зубаиров Д.М., 2001




                                                                                          трон-транспортной цепи бактерий – синтезируется из
                                                                                          хоризмата серией специфических реакций. Ген, кото-
                                                                                          рый кодирует синтез ферментов, обеспечивающих, в
                                                                                          свою очередь, биосинтез нафтохинонового кольца ме-
                                                                                          нахинона, заключен в их хромосоме. Синтезируется он
                                                 www.issep.rssi.ru                        многими, в том числе и кишечными, бактериями, в ча-
                                                                                          стности кишечной палочкой.



                                                     З У Б А И Р О В Д . М . В И ТА М И Н С В Е Р Т Ы В А Н И Я К Р О В И                          9


                                                              БИОЛОГИЯ
              O                                                                 мый препарат викасол, однако его эффективность в
                     CH3                                                        последнее время подвергается сомнению, особенно по
                                                                                сравнению с природным витамином К.

              O                                                                       МЕХАНИЗМ БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
                              Филлохинон                                        Ферменты свертывающей системы крови (протром-
                                                                                бин, факторы VII, IX, X, протеины С, S и Z [2]) вначале
              O
                                                                                синтезируются в форме предшественников, состоящих
                     CH3
                                                                                из аминокислотных остатков, обнаруженных в зрелых
                                                                                молекулах, и дополнительных, лидерных последова-
                                                                                тельностей на NH2-конце полипептидных цепей пере-
              O                                                                 численных молекул. Лидерная последовательность со-
                              Менахинон
                                                                                держит от 20 до 30 гидрофобных аминокислотных
                                                                                остатков. Последние служат сигналом, требующимся
          Рис. 1. Химическая структура витаминов К1 и К2
                                                                                для проникновения всего белка через липопротеидную
                                                                                мембрану в эндоплазматическую сеть. Этот участок
         Менахинон – форма витамина К, обнаруженная в                           молекулы обозначают как пре-сегмент. В перечислен-
     печени млекопитающих. Он является представителем                           ных белках пре-сегмент сопровождается последова-
     большой семьи соединений с активностью витамина К.                         тельностью примерно из 15 аминокислотных остатков,
     Имеются разные по длине и степени ненасыщенности                           которые называют про-сегментом. Он требуется для
     длинной боковой цепи формы витамина К. Значение                            распознавания народившейся белковой цепи витамин
     этих вариаций не выяснено. Что касается филлохино-                         К-зависимой карбоксилазой. Аминокислотная после-
     на, им наиболее богаты темно-зеленые растения, в ко-                       довательность про-сегментов в белках, участвующих в
     торых он содержится в хлоропластах.                                        свертывании крови, довольно консервативна и отлича-
         В тканях животных содержится относительно мало                         ется от про-сегментов в костных γ-карбоксилируемых
     витамина К. Среди продуктов животного происхожде-                          белках. В процессе созревания молекул оба вида сег-
     ния первое место по его уровню занимает свиная пе-                         ментов отщепляются (рис. 2).
     чень. Ниже приведены данные о содержании витамина                              После открытия витамина К прошло около 40 лет,
     К1 в некоторых пищевых продуктах.                                          прежде чем стал известен этап белкового синтеза, в ко-
                                                                                тором он принимает участие. В гидрохинонной форме
                 Продукты                   Витамин К1, мкг/г                   он выполняет роль кофермента в реакции карбоксили-
         Печень сухая
                                                                                рования (присоединения СО2) расположенных рядом
                                                      10
                                                                                остатков глутаминовой кислоты в полипептидной це-
         Яйца куриные                              Следы                        пи белков. В результате такого ферментативного про-
         Морковь                                      20                        цесса происходит превращение глутаминовой кислоты
         Капуста                                    20–40                       в гамма-карбоксиглутаминовую кислоту. Последняя
         Шпинат                                       60                        получила сокращенное обозначение Гла (рис. 3).
         Картофель                                      1                           Гамма-карбоксиглутаминовая кислота благодаря
         Пшеница                                        0,5                     двум свободным карбоксильным группам, как клешня-
                                                                                ми, схватывает ион кальция, но оставляет при этом
         Пшеничные зародыши                             0,5
                                                                                возможность присоединения к нему с другого конца
         Тыква                                        40                        полярных головок, находящихся на поверхности кле-
                                                                                точных мембран [1, 4].
         Некоторые синтетические хиноны, отличающиеся                               Частично очищенный препарат фермента карбок-
     от природных витаминов К, обладают различной спо-                          силазы, катализирующей эту реакцию, был выделен из
     собностью предотвращать кровоточивость. В нашей                            печени коров. Его действие начинается уже после того,
     стране большое распространение нашел водораствори-                         как на рибосомах завершается синтез полипептидных


            H2N             Пре-сегмент Про-сегмент Аминокислотная последовательность фактора свертывания COOH


                     Рис. 2. Схема строения полипептидных цепей витамин К-зависимых факторов свертываю-
                     щей системы крови




10                                С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 9 , 2 0 0 1


                                                                БИОЛОГИЯ
                   а                                б                              рохинонной формы витамина К в гипотетическое
             NH CH CO                         NH CH CO                             очень сильное основание – алкоксид витамина К, ко-
                                                                                   торая отщепляет протон от γ-углеродного атома глута-
                  CH2                              CH2                             мильного остатка. Активная форма витамина К пере-
                  CH2                              CH2                             ходит в его 2,3-эпоксид. Хинонная форма витамина К
                  COO   −                 −
                                          OOC COO−                                 может трансформироваться вновь в гидрохинонную
                                                                                   форму двумя независимыми путями, различающимися
    Рис. 3. Ионизированные формы остатков глутами-                                 по действию на них некоторых ингибиторов. Первый
    новой (а) и гамма-карбоксиглутаминовой (б ) кислот                             путь: катализируется витамин К-эпоксидредуктазой и
                                                                                   расценивается как физиологически значимый для вос-
цепей и они проникают в эндоплазматическую сеть пе-                                становления витамина К в печени, второй путь – пири-
ченочных клеток. Витамин К-зависимая карбоксилаза                                  динзависимыми дегидрогеназами печени. Реакция кар-
встроена в мембраны эндоплазматической сети, ины-                                  боксилирования экспериментально до конца еще не
ми словами, является интегральным белком, для функ-                                изучена. Исследуются две конкурирующие гипотезы.
ционирования которой необходимы СО2 и О2 .                                         Согласно первой, с СО2 реагирует γ-метиленовый ра-
                                                                                   дикал глутаминовой кислоты в белковой цепи, по вто-
    Первые остатки γ-карбоксиглутаминовой кислоты                                  рой – активированный глутамат находится в форме
в факторах свертывания крови после отщепления про-                                 γ-метиленового карбаниона, а не свободного радикала,
сегмента в печени и попадания в кровь оказываются от                               а реакция с СО2 – простая нуклеофильная атака.
NH2-конца молекулы в шестом положении (факторы
VII и X, протеины C и S) или в седьмом (протромбин и                                   Витамин К-зависимое γ-карбоксилирование ос-
фактор IX), их общее число около 10. Часто остатки γ-                              татков глутамата происходит вскоре после трансляции
карбоксиглутаминовой кислоты бывают расположены                                    белка, завершаясь примерно за первые 10 мин.
попарно. Они формируют Гла-домен, ответственный
за присоединение ионов кальция [3]. Вслед за этими                                      ГИПОВИТАМИНОЗ
сегментами начинается полипептидная цепь, форми-
                                                                                   Суточную потребность человека в витамине К опреде-
рующая каталитическую часть молекул (см. рис. 2).
                                                                                   лить трудно, но было установлено, что для сохранения
   На рис. 4 приведен механизм реакции γ-карбокси-                                 нормального свертывания крови у взрослых, лишенных
лирования, который предусматривает окисление гид-                                  этого витамина, требуется его внутривенное введение в

                                                                        O                                O                                         O
        OH                            O
                                                  N    C                                      N          C                                N        C
              R        O2
                                            R       CH   N                                         CH         N          CO2                  CH       N
                                            O +                                                                      Карбоксилаза
              CH3                           CH H    CH2                                            CH2                                        CH2
                                OH        O− 3    C                                           C                                           C
        OH                                      H   COO−                                 H         COO−                             −
                                                                                                                                    OOC       COO−
Витамин K-гидрокинон        Витамин K-алкоксид          Глутамильный остаток                                                   Гамма-карбоксиглутамильный
                                                                                                                                         остаток


 Редуктазы
витамина K                  O
                                R                OH−
  Непрямые
антикоагулянты                  O
                                CH3
                            O
                  Эпоксид витамина K

                    Рис. 4. Механизм реакции γ-карбоксилирования. Восстановленный витамин К окисляется
                    в витамин К эпоксид γ-глутамилкарбоксилазой. Витамин К-гидрохинон из хинонной формы
                    регенерируется двумя редуктазами, одна из которых использует такие тиолы, как липоевая
                    кислота (первый путь), и чувствительна к действию непрямых антикоагулянтов. Эта стадия
                    также может катализироваться НАДН- или НАДФН-зависимыми редуктазами (второй путь).
                    Обратите внимание, что у образующейся на конечном этапе γ-карбоксиглутаминовой кис-
                    лоты имеются две свободные карбоксильные группы, которые способны присоединять ио-
                    ны кальция




                                              З У Б А И Р О В Д . М . В И ТА М И Н С В Е Р Т Ы В А Н И Я К Р О В И                                          11


                                                          БИОЛОГИЯ
     дозе приблизительно 0,03 мг в день. Первичная недо-                     стерильном при рождении кишечнике при вскармли-
     статочность витамина К у человека редка из-за широ-                     вании материнским молоком микроорганизмы дли-
     кого его распространения в растительных и животных                      тельное время не имеют возможности размножаться.
     продуктах. Таким образом, витамин К довольно широ-                      Детские врачи справедливо усматривают в этом пре-
     ко распространен в природе и доступен человеку. Более                   имущество грудного вскармливания новорожденных.
     того, он продуцируется бактериями, находящимися в                       Однако у части детей отсутствие в кишечнике микро-
     кишечнике человека, особенно в толстом кишечнике,                       флоры, синтезирующей витамин К, и недостаток этого
     где формируется кал. Однако поступление витамина с                      витамина в материнском молоке приводят к гиповита-
     пищей и образование в кишечнике не всегда обеспечи-                     минозу и развитию кровоточивости (геморрагического
     вают его всасывание в кровь и поступление в печень.                     диатеза). Исторически термин “геморрагическая бо-
         Витамин К – желто-оранжевое масло, которое не                       лезнь новорожденных” используется как синоним кро-
     растворяется в воде. Усвоение жиров сопряжено с вы-                     воточивости из-за дефицита витамина К. У таких ново-
     работкой в печени и выделением в кишечник через                         рожденных снижена активность витамин К-зависимых
     желчевыводящие пути физиологических поверхностно-                       факторов свертывания крови (протромбина, факторов
     активных веществ – желчных кислот. Эти природные                        VII, IX, X), активность же других факторов остается
     детергенты, подобно синтетическим моющим средст-                        нормальной или даже может быть повышенной. В кро-
     вам, образуют с нерастворимыми в воде продуктами                        ви выявляются акарбокси-формы (то есть не содержа-
     переваривания жиров мельчайшие капельки диамет-                         щие гамма-карбоксиглутаминовую кислоту) витамин
     ром около 50 Е – мицеллы. В состав этих мицелл вклю-                    К-зависимых белков. Диагноз может быть проверен
     чается также витамин К, и в таком виде происходит его                   назначением витамина К, после которого должна про-
     всасывание клетками, выстилающими внутреннюю                            изойти нормализация перечисленных показателей свер-
     поверхность кишечника. Недостаток витамина К в ор-                      тывающей системы крови.
     ганизме взрослого человека возникает главным обра-                           Различают ранние, классические и поздние фор-
     зом вследствие плохого всасывания его в кишечнике,                      мы кровоточивости новорожденных. В редких случаях
     что, как правило, происходит в тех случаях, когда ка-                   заболевание проявляется даже через 15 недель после
     кие-либо причины приводят к нарушению образова-                         рождения. Верхний предел по возрасту составляет шесть
     ния и выделения желчи в пищеварительный тракт. В                        месяцев. Самопроизвольные, не связанные с грудным
     результате нарушается всасывание всех жирораствори-                     вскармливанием причины кровоточивости новорож-
     мых веществ, в том числе и витамина К. К числу таких                    денных, вызванные гиповитаминозом К, неизвестны.
     наиболее часто встречающихся причин относятся заку-                     При вторичной недостаточности витамина К обычно
     порка желчного протока камнем, нередко образую-                         выявляются прекращение тока желчи, ее застой. Тако-
     щимся в желчном пузыре при желчнокаменной болез-                        го рода недостаточность может быть устранена при-
     ни, и недостаточное образование желчи при некоторых                     емом внутрь солей желчных кислот или внутримышеч-
     заболеваниях печени. Хирургическое удаление желч-                       ным введением витамина К.
     ного камня нельзя начинать сразу же после установле-                        В западноевропейских странах, США и Канаде в
     ния диагноза, потому что из-за гиповитаминоза во вре-                   настоящее время отрабатывается метод предупрежде-
     мя операции может возникнуть опасное кровотечение.                      ния классической и поздних форм кровоточивости но-
     Чтобы избежать его, вначале больному назначают вита-                    ворожденных. Он заключается либо в назначении по-
     мин К и лишь после восстановления синтеза протром-                      сле рождения однократно или повторно 1 мг витамина К
     бина и других перечисленных ранее факторов сверты-                      внутрь, либо во внутримышечном введении той же до-
     вания крови приступают к хирургической операции.                        зы витамина. Оба метода профилактики уменьшают
         Причиной гиповитаминоза может быть длительное                       частоту внутричерепных кровоизлияний и позволяют
     лечение антибиотиками, которые подавляют кишеч-                         продолжить естественное грудное вскармливание. Вну-
     ную микрофлору, а также искусственное питание без                       тримышечный способ введения витамина К новорож-
     витамина К, осуществляемое не через кишечник, а по-                     денным проверяется на онкогенную безопасность.
     средством внутривенного введения белков, углеводов и                        В индустриально развитых странах полноценное пи-
     даже жиров. Нередко гиповитаминоз К развивается                         тание для кормящих матерей в настоящее время не со-
     вскоре после рождения при грудном вскармливании                         ставляет проблемы. Однако именно в крупных индуст-
     ребенка. Женское молоко содержит мало витамина К.                       риальных центрах отмечается интенсивное загрязнение
     Плацента, через которую питательные вещества по-                        окружающей среды химическими агентами. С 70-х годов
     ступают к плоду в утробе матери, относительно плохо                     XX века установлено загрязнение женского молока ди-
     пропускает этот жирорастворимый витамин, поэтому                        оксинами. По данным академического медицинского
     и запасов его в печени новорожденного тоже мало. В                      центра в Амстердаме, вместе с другими химическими



12                             С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 9 , 2 0 0 1


                                                  БИОЛОГИЯ
агентами, изменяющими среду обитания, оно может                      рования восстанавливается при использовании вита-
привести к заметному дефициту витамина К.                            мина К для лечения отравлений непрямыми антикоа-
                                                                     гулянтами. При недостатке витамина К или введении
   НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ –                                         его антагонистов нарушается гамма-карбоксилирова-
   АНТАГОНИСТЫ ВИТАМИНА К                                            ние протромбина, факторов VII, IX, X, протеинов C, S
                                                                     и Z. У человека и крупного рогатого скота по крайней
В растительном царстве широко распространены про-                    мере часть недозрелых полипептидных цепей, не под-
изводные лактонов коричных кислот – кумарины. Не-                    вергаясь гамма-карбоксилированию, выделяется в кровь.
которые из них являются токсичными для травоядных,                   Однако они не связывают должным образом ионы
вызывая у них кровоточивость. Врачи в содружестве с                  кальция и не участвуют в свертывании крови. Подбирая
химиками создали несколько эффективных синтетиче-                    дозировку непрямых антикоагулянтов, удается регули-
ских аналогов (например, варфарин) для лечения по-                   ровать свертываемость крови на уровне, уменьшающем
вышенной свертываемости крови, чреватой тромбо-                      вероятность образования тромбов (внутрисосудистых
филией.                                                              сгустков крови), но еще не приводящем к кровоточи-
                           O    O                                    вости. Это позволяет сохранить жизнь людям, страда-
                                                                     ющим тромбофилией.
         O   O
                                CH CH2 CO CH3
                                                                          ЛИТЕРАТУРА
                           OH
                                                                     1. Васильев В.П. Комплексоны и комплексонаты // Соросов-
   Кумарин                               Варфарин                    ский Образовательный Журнал. 1996. № 4. С. 39–44.
                                                                     2. Зубаиров Д.М. Почему свертывается кровь? // Там же. 1997.
    Варфарин, как видно из его химического строения,                 № 3. С. 46–52.
имеет в составе циклический лактон, кумарин и похож                  3. Наградова Н.К. Как построены ферменты // Энциклопедия
на обе формы – витамины К1 и К2 (см. рис. 1). На этом                “Современное естествознание”. М., 2000. Т. 8: Молекулярные
                                                                     основы биологических процессов. С. 137–148.
основании высказано предположение, что между ними
                                                                     4. Харитонов Ю.Я. Комплексные соединения // Соросовский
существуют конкурентные отношения за связывание с                    Образовательный Журнал. 1996. № 1. С. 48–56.
одним и тем же ферментом. Многие из производных
кумаринов обладают свойствами антивитаминов К и                                     Рецензент статьи В.И. Капелько
поэтому называются непрямыми антикоагулянтами.
Они необратимо тормозят первый путь перехода хи-                                                       ***
нонной формы витамина К в гидрохинонную. Второй
путь мало подвержен действию непрямых антикоагу-                     Дилявер Мирзабдуллович Зубаиров, доктор медицин-
                                                                     ских наук, профессор, зав. кафедрой биохимии Казан-
лянтов. Передозировка и отравление (непрямые анти-
                                                                     ского государственного медицинского университета,
коагулянты используются в качестве крысиного яда)                    академик АН Татарстана, заслуженный деятель науки
препаратами кумаринов способны привести к фаталь-                    Татарстана и РФ, лауреат Государственной премии
ному кровотечению. В таких случаях высокие концен-                   РФ. Область научных интересов – биохимия свертыва-
трации витамина К могут быть применены в качестве                    ния крови. Автор 205 статей, пяти монографий и одно-
противоядия. Только второй путь гамма-карбоксили-                    го учебника.




                                З У Б А И Р О В Д . М . В И ТА М И Н С В Е Р Т Ы В А Н И Я К Р О В И                                13



    
Яндекс цитирования Яндекс.Метрика