Единое окно доступа к образовательным ресурсам

Интерфероногены: перспективы клинического применения: Руководство для врачей

Голосов: 0

В предлагаемом читателю руководстве представлены результаты клинических исследований по оценке эффективности препаратов, объединенных в группу индукторов эндогенного интерферона. Материалы руководства доложены на Международной научной конференции "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (1998) и Второй Всероссийской конференции "Гомеостаз и инфекционный процесс" (Саратов, 1998). Адресовано врачам, студентам медицинских вузов, аспирантам, биологам.

Приведенный ниже текст получен путем автоматического извлечения из оригинального PDF-документа и предназначен для предварительного просмотра.
Изображения (картинки, формулы, графики) отсутствуют.
                               сивная интерферонотерапия, длящаяся до 1,5 лет,
                           дает хороший эффект (до 70%)
Генитальные бородавки и    Полное рассасывание бородавок через 6-10 недель
остроконечные кондиломы после начала лечения.
ВИЧ-инфекция               Нормализация иммунологических параметров,
                           снижение остроты течения инфекции более чем в
                           50% случаев, исчезновение маркеров заболевания
                           (р24). Эффект в отношении саркомы Капоши, ас-
                           социированной со СПИД, достигает до 50%, пока-
                           зана комбинированная терапия с АЗТ.
Кератиты и кератоконъюнк- Местное использование препаратов альфа- и бета
тивиты                     ИФН снижает остроту и сокращает сроки заболе-
                           ваний.
ОРВИ                       Для экстренной профилактики ОРЗ используется
                           ингаляция альфа-ИФН, что особенно показано для
                           защиты групп риска.
Цитомегаловирусные ин-     Профилактика цитомегаловирусных пневмоний,
фекции при СПИД и после гепатитов.
трансплантации почек и ко-
стного мозга
Папилломавирусные ин-      Показан достоверный клинический эффект (ис-
фекции                     чезновение папиллом) при местном использова-
                           нии альфа-ИФН.
Подострый склерозирую-     Показана различная степень клинического улуч-
щий панэнцефалит           шения состояния больных при введении альфа-
                           ИФН в спинномозговой канал или желудочки моз-
                           га.

     Таким образом, основой поступательного развития иммунокоррекции
является детальное изучение механизмов иммунорегуляции, приобретен-
ных и сохраненных организмом на длинном пути эволюции взаимоотно-
шений между “хозяином” и “паразитом”. Иммунорегуляция обладает боль-
шим запасом прочности и широкими компенсаторными возможностями,
поэтому главной заповедью иммунокоррекции, как и любого способа ле-
чения, остается «не навреди» (Фрейдлин И.С., 1995).
     Вместе с тем многолетние исследования эффективности применения
экзогенного ИФН выявили некоторые недостатки, ограничения, лимити-
рующие в ряде случаев использование этих препаратов в клинике (табл.
3.).
                                                                 Таблица 3
                Побочные эффекты интерферонотерапии*


                                                                        13


                     (по Okanoue T., 1996; Fattovich G., 1996)

•    Гриппоподбный синдром
•    Сахарный диабет
•    Заболевания щитовидной железы
•    Синдром депрессии
•    Аутоиммунный синдром: ревматоидный артрит, волчаночный синдром,
     тромбоцитопеническая пурпура
•    Угнетение костно-мозгового кроветворения
•    Гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения
•    Ишемический колит, мелена
•    Сепсис
•    Отслоение сетчатки
•    Ухудшение слуха
•    Импотенция


       * Встречаемость синдромов до 1,5%, большинство носят обратимый харак-
тер.

   При длительно протекающих заболеваниях, когда ИФН вводится в ор-
ганизм многократно, в больших концентрациях, образуются антиинтер-
фероновые антитела, нейтрализующие экзогенный интерферон, кроме
того, на сегодняшний день лечение препаратами ИФН остается достаточно
дорогим и не всем доступным средством (Ершов Ф.И., 1996, 1998).


             СОВРЕМЕННЫЕ ИНДУКТОРЫ ИНТЕРФЕРОНА -
                      ИНТЕРФЕРОНОГЕНЫ

   Индукторы интерферона (ИИ) - вещества природного или синтетиче-
ского происхождения, способные индуцировать в организме человека про-
дукцию интерферона. Наиболее мощными ИИ являются двунитевые РНК
разных типов (например, дс-РНК фагового и дрожжевого происхождения).
Синтетические ИИ подразделяют на высоко- и низкомолекулярные. При-
мером высокомолекулярных ИИ являются синтетические полирибонуклео-
тиды: поли (И) - поли (Ц), поли (Г) - поли (Ц). Среди низкомолекулярных
ИИ наиболее эффективными являются производные из классов флуорено-
нов (тилорон), акриданонов (карбоксиметилакриданон), госсипол и другие.


14


   Образование ИФН требует индукции. Индукторы синтеза интерферона
разнообразны (табл. 4), наиболее активны вирусы, дс-РНК, полинуклеоти-
ды, эндотоксины, вакцины, анатоксины, митогены. Описаны и химические
вещества высоко- и низкомолекулярные с интерферониндуцирующей ак-
тивностью.
                                                                    Таблица 4
       Природные индукторы интерферонов (по M. Moore, M. Dawson)
                            Тип интерферонов
                 ИФН-α/β                              ИФН-γ
          Сильные индукторы:                        Митогены:
•   ДНК-РНК вирусы,                     • ФГА, Кон-А,
•   дс-РНК клеток,                      • митоген лаконоса,
•   синтетические дс-РНК,               • стафилоккоковый энтеротоксин А
•   синтетические дс-полинуклеотиды
           Слабые индукторы:                          Антигены:
•   бактерии, риккетсии, хламидии       •   столбнячный анатоксин
•   эндотоксины                         •   дифтерийный анатоксин
•   химические полимеры (полифосфаты,   •   вакцины
    полисульфаты)                       •   антиген вируса простого герпеса

    Поиск искусственных индукторов ИФН был начат, исходя из извест-
ных природных интерфероногенов.
    Сущность альтернативного пути, лишенного недостатков, о которых
говорилось выше (табл. 3), сводится к включению в организме собствен-
ной системы эндогенного ИФН, который осуществим при помощи препа-
ратов - интерфероногенов - веществ природного и/или синтетического
происхождения, способных индуцировать в организме продукцию ИФН
(табл. 5).
    Продукция ин виво обусловлена наличием чувствительных клеточных
систем, способных синтезировать ИФН в ответ на тот или иной индуктор,
и возможностью клеток-продуцентов “встретиться” с индуктором. Как и
любой биологический процесс, синтез ИФН подвержен регуляции: вслед за
индукцией и продукцией ИФН происходит быстрое включение его синте-
за, которое влечет за собой фазу рефрактерности - гипореактивности, кото-
рая отмечается при повторном введении гомологичного индуктора в орга-
низм и выражается в подавлении (угнетении) способности клеток синтези-
ровать ИФН. Снижение продукции ИФН сопровождается накоплением в
сыворотке фактора гипореактивности - репрессора-трансляции, осуществ-
ляющего контрольные функции синтеза ИФН.
                                                                    Таблица 5


                                                                              15


          Классификация индукторов интерферона, пригодных
           для клинического применения (Ершов Ф.И., 1996)
   Химическая природа   Коммерческое название     Спектр действия
Природные полимеры      Ларифан               Противовирусное
дс-РНК                  Ридостин              Антибактериальное
                                              Антитуморогенное
                                              Иммунокорригирующее
Низкомолекулярные при- Кагоцел                Противовирусное
родные растительные по- Рагосин               Радиопротекторное
лифенолы - производные Гозалидон              Антибактериальное
госсипола               Саврац
                        Мегасин
Синтетические низкомо- Амиксин                Антибактериальное
лекулярные соединения   Циклоферон            Противовирусное
                        Неовир                Радиопротекторное
                                              Иммунокорригирующее
Синтетические полимеры Амплиген               Противовирусное
                        Полудан
                        Полигуацил

   Таким образом, процесс индукции ИФН “включает” противоположные
механизмы: накопление и-РНК-ИФН и активацию синтеза репрессора
трансляции (Говоркин М.Г., 1994; Тазулахова Э.Б., 1996). Синтезирован-
ный репрессор инактивирует и-РНК-ИФН, вызывая в клетках состояние
гипореактивности к повторной индукции ИФН гомологичным индуктором.
   Накопление и-РНК репрессора несколько опережает аккумуляцию
и-РНК-ИФН, это происходит потому, что репрессору необходимо опреде-
ленное время, чтобы синтезироваться и осуществить свои контрольно-
регуляторные функции. Фактор гипореактивности осуществляет контроль
синтеза ИФН на уровне трансляции. Механизм действия репрессора транс-
ляции отличен от действия ИФН. Репрессор продукции ИФН в отличие от
ИФН не обладает антивирусной активностью. Репрессор синтетически свя-
зывает и-РНК-ИФН. Более того, репрессор не влияет на антивирусный эф-
фект ИФН. С другой стороны, репрессор, подобно ИФН, обладает видовой
специфичностью, это подтверждается тем, что синтез ИФН не осуществля-
ется, если и-РНК-ИФН транслируется в гомологичных гипореактивных
клетках. Введение и-РНК в гипореактивные клетки стимулирует полно-
ценный синтез ИФН.
   Фактор реактивности, обнаруживаемый в сыворотке, представляет
сумму репрессоров, синтезируемых тканями организма параллельно с
ИФН. Клетками-продуцентами фактора гипореактивности являются эле-
менты лимфоидного ряда и макрофаги, которые осуществляют контроль-

16


но-регуляторные функции, подавляя и стимулируя выработку ИФН (Tsai
S.C., 1983).
    Длительность фазы рефрактерности зависит от клеток и от использо-
ванного индуктора, а также от места его введения в организм. Репрессор
проявляет видовую специфичность и специфичен по отношению к индук-
тору. Вероятно, репрессор контролирует синтез не всех возможных типов
ИФН, а только конкретного типа ИФН, индуцированного данным индук-
тором, подавляя трансляцию индуцируемой им и-РНК; не исключено, что
различные гены, ответственные за синтез ИФН, контролируются разными
репрессорами.
    Один из способов преодоления гипореактивности как ин витро, так и
ин виво, основанный на специфичности репрессора по отношению к ин-
дуктору, заключается в чередовании введения индукторов, относящихся к
различным классам соединений и отличающихся по своей химической
структуре (Тазулахова Э.Б., 1996).
    Таким образом, гипореактивность в организме достаточно сложный
процесс, в котором принимают участие все клетки, способные отвечать
продукцией ИФН на введение индуктора. Несомненно и участие иммунной
системы как в продукции ИФН, так и в регуляции его синтеза. Взаимодей-
ствие клеток иммунной системы при индукции ИФН ин виво приводит к
выделению клетками цитокинов, что либо усиливает, либо подавляет про-
цесс синтеза. Для большинства интефероногенов описаны не только про-
тивовирусные и противоопухолевые эффекты, но и различные иммуномо-
дулирующие свойства, оспосредованные, по-видимому, индуцированным
ИФН, который оказывает множество биологических эффектов (табл. 6),
заставляя предполагать, что интерфероногены индуцируют не только про-
дукцию ИФН, но и других цитокинов, контролирующих гемопоэз и про-
цессы иммуногенеза.
                                                              Таблица 6
      Биологические эффекты интерферонов (Moore М., Dawson М.)
                         Эффекты интерферонов
             Подавление                         Усиление
Репродукции вирусов в клетках      Фагоцитарной активности макрофагов
Размножения бактерий, хламидий,    Цитотоксичности ЕКК, ЦТЛф
риккетсий, протозоа                Продукции ИФН
Пролиферации клеток                Экспрессии антигенов клеточной мем-
Дифференцировки клеток             браны
                                                      Окончание табл. 6
                         Эффекты интерферонов


                                                                     17


Подвижности клеток в культуре       Адгезивности клеток
Синтеза ДНК и белка                 Продукция простагландина Е
Чувствительности клеток-мишеней к
действию ЕКК
Антителообразования, РГЗТ, фиксации
комплемента, кожной анафилаксии

    Изученные интерфероногены (табл. 5) характеризуются по способности
продуцировать ИФН исходя из уровня противовирусной активности сыво-
ротки крови, с учетом динамики накопления и достижения максимального
уровня.
    Уровень сывороточного ИФН является интегральным показателем син-
теза ИФН в различных органах и тканях. Кинетика накопления ИФН в сы-
воротке крови имеет определенное значение для выбора тактики примене-
ния индукторов ИФН. Когда продукция эндогенного ИФН достигает мак-
симума, вступают в действие контрольные механизмы его синтеза, насту-
пает фаза гипореактивности, т.е. неспособность клеток отвечать продукци-
ей ИФН в ответ на последующее введение того же вещества. Эта фаза
длится определенный промежуток времени, длительность фазы гипореак-
тивности установлена для изученных индукторов.

              НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ИНДУКТОРЫ

    Амиксин - низкомолекулярный индуктор интерферона, относящийся к
классу флуоренов. Порошок оранжевого цвета, хорошо растворим в воде,
без запаха и вкуса.
    Форма выпуска: таблетки по 0,125 и 0,06 г. Амиксин вызывает образо-
вание позднего ИФН-альфа и бета. Пик накопления ИФН в крови (60 - 120
МЕ/мл) отмечается через 12-18 часов после приема. ИФН полностью исче-
зает из кровотока через 72 часа (рис. 1). В лейкоцитах человека амиксин
индуцирует ИФН, уровень которого не превышает 120 МЕ/мл. Основными
продуцентами ИФН в ответ на амиксин являются Т-лимфоциты, невысо-
кий уровень синтезируют гранулоциты.
    Спектр действия амиксина: иммунокорригирующее, антитуморогенное,
антибактериальное действие; к препарату чувствительны рабдо-, того-,
миксовирусы.
    Препарат хорошо совместим с антибиотиками и средствами радиаци-
онной терапии вирусных и бактериальных заболеваний.
    Противопоказания: аллергические заболевания, болезни почек.

                 ИФН


18


                1200
                                                                         Амиксин
                1000

                 800

                 600

                 400

                 200

                   0                                                              Часы
                       4       8       18       24       48    72   96      120


         Рис. 1. Динамика продукции ИФН после введения амиксина

                                       ЦИКЛОФЕРОН

   Циклоферон - низкомолекулярный синтетический индуктор интерфе-
рона, относящийся к классу акридонов. Представляет собой порошок свет-
ло-желтого цвета, хорошо растворимый в воде, раствор желтого цвета,
слегка опалесцирующий.
   Форма выпуска: ампулированный 12,5% раствор в дистиллированной
воде.
   Фармакокинетика: препарат индуцирует синтез раннего альфа-типа ин-
терферона. У человека активность интерферона в сыворотке крови не пре-
вышает 100 МЕ/мл, через 48 часов интерферон в крови обнаружить не уда-
ется (рис. 3). В тканях и органах, содержащих лимфоидные элементы, цик-
лоферон индуцирует высокий уровень интерферона, сохраняющийся в те-
чение 72 часов. Клетками-продуцентами интерферона являются макрофаги
и В-лимфоциты.
                  ИФН
                90000
                80000
                                                                                  Циклоферон
                70000
                60000
                50000
                40000
                30000
                20000
                10000
                       0
                                                                                   Часы
                           0       2        4        8        18    24       48

 Рис. 2. ИФН - индуцирующая активность циклоферона ин виво (эксперимен-
                         тальные исследования)
                ИФН


                                                                                               19


                  80
                  70
                  60
                  50
                  40
                  30
                  20
                  10
                   0                                         Часы
                       0     4        8        24       48

     Рис. 3. Продукция ИФН у здоровых добровольцев в динамике наблюдения
                       после введения циклоферона (250 мг)

   Спектр действия: препарат индуцирует эндогенный интерферон аль-
фа/бета-типа; интерферон, являясь цитокином, регулирует дифференци-
ровку, рост и размножение клеток, что позволяет отнести интерферон к
важнейшим гомеостатическим средствам и факторам неспецифической ре-
зистентности (устойчивости организма).
   Циклоферон обладает иммунокорригирующим действием, т.е. стиму-
лирует стволовые клетки костного мозга, фагоцитоз, активность естест-
венных киллерных клеток, экспрессию антигенов. С другой стороны, эндо-
генный интерферон угнетает развитие анафилактического шока, воспале-
ния, гиперчувствительности замедленного типа, реакцию связывания ком-
племента.
                                                                     Таблица 7
                 Клиническая эффективность циклоферона
                 Нозологическая форма                        Эффективность, %
Вирусный гепатит А, желтушный вариант; вирусный гепа-
тит В, С, D                                                     82,6 - 98,0
Герпетическая инфекция                                          82,4 - 88,0
Нейровирусные инфекции:
  клещевой энцефалит                                                84,0
  клещевой боррелиоз                                                92,0
  рассеяный склероз                                                 80,0
Урогенитальный хламидиоз                                            94,0
Дегенеративно-дистрофические изменения суставов                     84,4
Ревматоидный и реактивный артриты                                   86,7

   Циклоферон не обладает пирогенностью и аллергенностью; отсутству-
ют опасность возникновения аутоиммунных процессов, мутагенный, тера-
тогенный, эмбриотоксический, канцерогенный эффекты. Препарат не об-

20


ладает побочными действиями, хорошо сочетается с традиционными тера-
певтическими средствами лечения (антибиотики, витамины, иммунотроп-
ные препараты и т.д.).
   Преимущества препарата: быстрое проникновение в кровь, низкое свя-
зывание с белками, широкое распространение в органах, тканях, биологи-
ческих жидкостях организма; 99% введенного препарата элиминируется
почками в неизменном виде в течение 24 часов.


               Показания к применению индуктора эндогенного
                      интерферона - ЦИКЛОФЕРОНА*

   - ВИЧ-инфекция; СПИД
   - Вирусные гепатиты (А, В, С, D, миксты) - острые и хронические
   - Герпетическая инфекция любой локализации
   - Нейровирусные инфекции (серозный менингит, нейробореллиоз,
рассеяный склероз)
   - Урогенитальная инфекция
   - Хламидиоз
   - Наружный генитальный эндометриоз
   - Ревматоидный и реактивный артриты
   - Дегенеративно-дистрофические заболевания суставов (деформи-
рующий остеоартроз)
   - Язвенная болезнь
   - Ишемическая болезнь сердца
   - Иммунодефицитные состояния различной этиологии
   Получены данные в 1996-1997 гг. по клинической эффективности цик-
лоферона при лейкозах, фиброме матки.


                                ВИЧ-инфекция

   1. Положительная динамика показателей клеточного иммунитета.
   2. Базовый курс по 500 мг 10 инъекций; повторные курсы каждые 3 ме-
сяца.
   3. Снижение вирусной нагрузки на 40% и более в течение 2 месяцев;
стабилизация СD4+ лимфоцитов до 6 месяцев.
        Субпопуляции                              Реакция, %
         лимфоцитов                   ↑               =                ↓

   *
       См.: Регистр лекарственных средств России. 5-е изд. М., 1997-1998. С.354.

                                                                               21


     CD4+                               81               5                    14
     CD8+                               74               4                   21*
     CD4+/ CD8+                        38,1             36,7                 25,2
     В-лимфоциты                       59,6             19,0                 21,4

     * На 9% рост выше исходного уровня в течение 2 месяцев.

            Влияние циклоферона на иммунологические показатели
                        у больных ВИЧ-инфекцией
Стадия                 Иммунологические показатели в абсолютных
болезни                      числах / прирост числа клеток
                     +
                СD4            CD8+           CD4+/CD8+         В - ЛФ
  II Б        555/545-10    530/560+30          1,1/1,1      420,535+115
  n=4
  II B      514/630,2+116    628/777,4+146           0,84/0,83        508,8/587,2+78,4
  n=5
 III A      354,2/545+191     491/696+205            0,72/0,62           455/438-17
  n=6
 III Б      423,5/437+13,8    605/914+309            0,72/0,62           455/438-17
  n=4
 III В        297/246-51          543/469-74         0,56/0,51         442,5/32,3-119,5
  n=2

   Примечание. В числителе - абс. число клеток до лечения, в знаменателе - абс.
число клеток после лечения.

            Динамика CD4+-лимфоцитов у больных ВИЧ-инфекцией
                        при лечении циклофероном
         Показатель                             Неделя лечения
                              0         4      8      12    0-4            0-8      0 - 12
                       +
Среднее значение CD4
в группе, мм3                323       420     372      444      +97       +49      +121
Направление           (+)                                         8         5         8
динамики              (–)                                         2         4         1

   В таблице представлен уровень CD4+ лимфоцитов в динамике наблю-
дения, отмечено повышение среднего уровня CD4+-лимфоцитов после пер-
вых 4 недель лечения, выраженность которого к 8-й неделе несколько сни-
зилась, а к 12-й - снова увеличилась.
   Предварительные данные о распределении пациентов в зависимости от
уровня содержания РНК ВИЧ в крови в процессе лечения циклофероном

22



    
Яндекс цитирования Яндекс.Метрика