Единое окно доступа к образовательным ресурсам

Интерфероногены: перспективы клинического применения: Руководство для врачей

Голосов: 0

В предлагаемом читателю руководстве представлены результаты клинических исследований по оценке эффективности препаратов, объединенных в группу индукторов эндогенного интерферона. Материалы руководства доложены на Международной научной конференции "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (1998) и Второй Всероссийской конференции "Гомеостаз и инфекционный процесс" (Саратов, 1998). Адресовано врачам, студентам медицинских вузов, аспирантам, биологам.

Приведенный ниже текст получен путем автоматического извлечения из оригинального PDF-документа и предназначен для предварительного просмотра.
Изображения (картинки, формулы, графики) отсутствуют.
       РОССЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК
     НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ
ЭПИДЕМИОЛОГИИ И МИКРОБИОЛОГИИ им. Н.Ф. ГАМАЛЕИ
 АКАДЕМИЯ ЕСТЕСТВОЗНАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ




ИНТЕРФЕРОНОГЕНЫ: ПЕРСПЕКТИВЫ
  КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ




               НТФФ “Полисан”



             Москва - Санкт-Петербург
                       1998


                                                 3


     РОССЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК
НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭПИДЕМИОЛОГИИ И
          МИКРОБИОЛОГИИ им. Н.Ф. ГАМАЛЕИ
    АКАДЕМИЯ ЕСТЕСТВОЗНАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ




    ИНТЕРФЕРОНОГЕНЫ: ПЕРСПЕКТИВЫ
      КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
               Руководство для врачей

             Под редакцией М.Г. Романцова




                   НТФФ “Полисан”



                Москва - Санкт-Петербург
                          1998


4


   УДК 616-018.1-092:578.245-078
   Интерфероногены: перспективы клинического применения: Руководство для
врачей / Под ред. М.Г. Романцова. М.; СПб., 1998 - 38 с. - ISBN 5-230-08-853-2.

   В предлагаемом читателю руководстве представлены результаты клиниче-
ских исследований по оценке эффективности препаратов, объединенных в груп-
пу индукторов эндогенного интерферона. Материалы руководства доложены на
Международной научной конференции “Дни иммунологии в Санкт-Петер-
бурге” (1998) и Второй Всероссийской конференции “Гомеостаз и инфекци-
онный процесс” (Саратов, 1998).
   Адресовано врачам, студентам медицинских вузов, аспирантам, биологам.



                            Авторский коллектив:

        Ф.И. Ершов, д-р мед. наук, чл.-кор. РАМН, акад. РАЕН, проф.;
     М.Г. Романцов, д-р мед. наук, проф., действительный член Академии
Естествознания; С.Б. Рыбалкин, главный врач областного центра профилактики
          и лечения кожно-венерических болезней и СПИДа, Пенза;
       С.Ю. Голубев, канд. мед. наук; К.А. Малышкин, канд. мед. наук;
      А.Л. Коваленко, канд. хим. наук; Г.С. Брагина, науч. сотр. НИИЭМ
       им. Н.Ф. Гамалеи; И.Г. Пискарев, врач-инфекционист, аспирант




   Рецензенты: А.Н. Наровлянский, д-р биол. наук; А. Амброзайтис, д-р мед.
наук, профессор.




ISBN 5-230-08-853-2                                  © НТФФ “Полисан”, 1998

                                                                             5


                   Интерфероногены:
          перспективы клинического применения

                   Руководство для врачей

      Под редакцией Михаила Григорьевича Романцова

             Лицензия №020345 от 14.01.1997 г.
                  Редактор Н.Н.Мартынюк.
     Подписано в печать 31.08.1998 г. Формат 60×90 1/16.
    Бум. для множит. аппаратов. Ризограф. Усл. печ. л. 3,4.
           Уч.-изд. л. 3,5. Тираж 50 экз. Заказ  .

       Калининградский государственный университет,
         236041, г. Калининград, ул. А. Невского, 14


6


                            ВСТУПЛЕНИЕ

    Первоначальное отношение к ИФН как биологическому феномену,
объясняющему механизм интерференции вирусов, постепенно переросло в
стойкий интерес, связанный с открытием не только универсально широко-
го спектра противовирусной активности у этих замечательных белков, но и
их различных биологических эффектов (антитуморогенного, иммуномоду-
лирующего, радиопротективного). Есть все основания считать ИФН одним
из цитокинов, регулирующих рост, дифференцировку, размножение кле-
ток.
    Интерфероны (ИФН) были открыты в 1957 году Айзексом и Линден-
маном как белковые факторы, определяющие феномен интерференции, то
есть невосприимчивости биологической системы к повторному заражению
вирусом.
    Учение об ИФН оформилось в быстро развивающийся междисципли-
нарный интегративный раздел биологии - интерферонологию. Для этого
имелись следующие основания: являясь одной из простейших моделей
экспрессии индуцибельных белков, интерфероны заинтересовали молеку-
лярных биологов. Как противовирусные и антитуморогенные препараты
широкого диапазона они привлекают внимание клиницистов, а будучи
важнейшими факторами неспецифической резистентности, приобрели об-
щебиологическую значимость непосредственным участием в сохранении
гомеостаза (Ершов Ф.И., Жданов В.М., 1985).
    Интерфероногенез складывается из нескольких этапов (индукция, про-
дукция, действие, эффекты) и представляет своеобразную цепную реакцию
в ответ на сигнал тревоги (различные заболевания).
    В 80-е годы произошло четыре важнейших события в интерфероноло-
гии: сформулировано понятие о системе ИФН и обнаружены ее прямые и
обратные связи с иммунной и нейроэндокринной системами; открыта
множественность генов ИФН; получены препараты ИФН и оригинальные
индукторы ИФН; определены показания и противопоказания для клиниче-
ского применения ИФН и индукторов ИФН при различных заболеваниях.
  КОНТРОЛЬНО-РЕГУЛЯТОРНЫЕ ФУНКЦИИ ИНТЕРФЕРОНОВ


                                                                      7


    Среди многочисленных цитокинов, обладающих контрольно-
регуляторными функциями, особое место отводится интерферонам. К на-
стоящему времени известно около 20 ИФН, различающихся по структуре и
биологическим свойствам и составляющих три типа (α, β, γ), объединен-
ных в два вида: 1-й α и β, 2-й - γ. Они относятся к классу индуцибельных
белков позвоночных и представляют собой гликопротеиды с молекулярной
массой 20-30 Кд.
    Интерфероны защищают организм от инфицирования вирусами, бакте-
риями, простейшими, потенцируют лимфоциты, ингибируют рост злокаче-
ственных клеток. Противовирусное действие интерферонов осуществляет-
ся через систему клеточного синтеза нуклеиновых кислот с помощью ряда
ферментов и ингибиторов, приводящих к деградации чужеродной генети-
ческой информации.
    Тип 1 составляет ИФН-α, секреция которого осуществляется макрофа-
гами и микрофагами (полиморфно-ядерными лейкоцитами, ПЯЛ) и инду-
цируется вирусами или синтетическими полинуклеотидами, и ИФН-β, сек-
реция которого осуществляется фибробластами.
    Тип 2 включает ИФН-γ, или иммунный, который синтезируется сенси-
билизированными лимфоцитами при активации их неспецифическими ми-
тогенами.
    При индукции ИФН синтезируются два его типа, которые обладают
видотканевой специфичностью. Использование комплекса ИФН заданной
специфичности, а не отдельных пептидов открывает возможность коррек-
ции патологических процессов. Продукция ИФН закодирована в генетиче-
ском аппарате клетки. Интерферонообразование регулируется 21 парой
хромосом. Ген для ИФН-α расположен в 9 хромосоме, а для ИФН-γ - в 11
хромосоме.
    Основные механизмы действия ИФН заключаются в следующем: после
связывания молекулы ИФН со специфическим рецептором сигнал переда-
ется внутрь клетки и потенцирует появление нескольких ферментативных
активностей. В результате этого происходит формирование одного из фак-
торов инициации трансляции, что блокирует процессы синтеза белка
(Samuel С. Е., 1984). С другой стороны, активируется специфическая внут-
риклеточная рибонуклеаза, приводящая к быстрой деградации матричных
РНК (Verhaegen-Lewalleb еt а1., 1982). В совокупности эти процессы при-
водят к обратимой приостановке синтетических процессов в клетке. Опи-
раясь на такое обобщенное представление о механизмах действия ИФН,
довольно легко объяснить антивирусный и антипролиферативный эффекты
ИФН; ингибированием процессов транскрипции и трансляции обусловли-


8


вается прекращение репликации вирусов (антивирусный эффект) или тор-
можение размножения клеток (антипролиферативный эффект). Эти эффек-
ты, присущие ИФН, делают его универсальным фактором неспецифиче-
ской резистентности, обеспечивающим защиту организма от внутрикле-
точных агентов, таких как вирусы, хламидии, микоплазмы, воздействуя на
чужеродные нуклеиновые кислоты путем их распознавания.
    Вскоре после открытия противовирусного действия было обнаружено,
что ИФН обладают множеством эффектов в отношении других клеток, хо-
тя по официальному определению, ИФН является белком, “проявляющим
неспецифическую противовирусную активность в отношении гомоло-
гичных клеток посредством клеточных обменных процессов, вовле-
кающих синтез РНК и белка”*. Это семейство молекул, возможно, в
большей степени, относится к цитокинам с плейотропным влиянием на
клеточную активность.
    ИФН - это единая система регуляции функций клеток и межклеточных
взаимодействий полипептидными молекулами. В процессе воспаления,
иммунного ответа, иммунопатологических состояний ИФН выполняют
роль короткодистантных медиаторов межклеточного взаимодействия. Не-
зависимо от того секретируются ИФН или только экспрессируются, они
связываются со специфическими рецепторами на клетках-мишенях. ИФН
не обладает ферментативной и химической активностью, а действие их
проявляется опосредованно через клетки-мишени с помощью вторичных
мессенджеров. И в этом ИФН подобны гормонам, оказывая действие на
клетку-продуцент (аутокринное действие) и на соседние с ней клетки, а
также на отдаленные от нее клетки (эндокринное действие). Такие слож-
ные межклеточные взаимодействия позволяют цитокины вообще, а ИФН в
частности рассматривать как “микроэндокринную систему”. В связи с этим
ИФН отводят важную роль медиаторов, обеспечивающих связь между ней-
роэндокринной и иммунной системами.
    Действие ИФН реализуется по сетевому принципу, то есть передавае-
мая клеткой информация содержится не в индивидуальном пептиде, а в
наборе регуляторных цитокинов. Один медиатор часто вызывает секрецию
второго клеткой-мишенью и т.д., что получило название цитокинового кас-
када. Включение каскада обусловливает синергетические или антагонисти-
ческие действия медиаторов, индукцию выработки ими друг друга, а также
трансмодуляцию поверхностных рецепторов к другим медиаторам.
    Контрольно-регуляторные функции ИФН многообразны и направлены
на сохранение гомеостаза. Широко известно противовирусное, антимик-

   *
       Номенклатура интерферонов. ВОЗ, 1980.

                                                                      9


робное, антипролиферативное, гормоноподобное, радиопротекторное и
иммуномодулирующее действие.
    Среди проявлений иммуномедиаторных свойств ИФН стоит особо вы-
делить:
    • Увеличение числа Fс-рецепторов к IgG на мембранах фагов под дей-
ствием ИФН, что способствует выполнению таких важных функций, как
фагоцитоз и антителозависимая цитотоксичность (Vogel J. еt а1., 1983).
    • Воздействуя на активность естественных киллеров, ИФН являются
основными модуляторами системы естественной цитотоксичности (Неrber-
man еt а1., 1982).
    • Усиление экспрессии на поверхности клеток антигенов гистосовме-
стимости I класса под действием ИФН-α и ИФН-β (Zinkernagel R., Doherty
P., 1974).
    • ИФН α/β является мощным ингибитором Т-супрессоров, а ИФН-γ ак-
тивирует их и индуцирует синтез растворимого фактора супрессии иммун-
ного ответа (Noma Т., Dorf М., 1985).
    • Усиление экспрессии антигенов гистосовместимости II класса под
действием ИФН-γ (Ваsham Т.Y., Меrigan Т.С., 1983) приводит к увеличе-
нию функциональной активности антигенпрезентирующих клеток, усиле-
нию сенсибилизации Т-хелперов, увеличению цитотоксичности моноци-
тов, повышению секреции других лимфокинов, таких как фактор некроза
опухоли и интерлейкин-2 (Blackman М., Моrris А., 1985).
    Этим перечислением не исчерпываются все функции ИФН. Исследова-
ния последних лет открывают новые свойства системы ИФН, напрямую
или косвенно связанные с функционированием иммунной системы (регу-
ляция активности трофобластов), нейроэндокринные функции, регуляция
роста и дифференцировки клеток (Cross; Р1аtа-Salaman; Кimchi А., 1992).
Антивирусные свойства в большей степени выражены у ИФН-α и ИФН-β,
в то время как иммунорегуляторные и антипролиферативные - у ИФН-γ.
Посредством реализации этих свойств и сочетания их с функциями инги-
бирования основных клеточных репродуктивных процессов достигается
высокая эффективность и универсальность ИФН как факторов, обеспечи-
вающих защиту организма от широкого спектра инфекционных агентов
(вирусы, микроорганизмы, грибы), а также при аутоиммунной и неопла-
стической патологии. По значимости система ИФН приближается к систе-
ме иммунитета, а по универсальности превосходит ее.
    Иммуномодулирующее действие ИФН реализуется через усиление экс-
прессии поверхностных антигенов главного комплекса гистосовместимо-
сти I и II классов, повышает эффективность иммунного распознавания из-

10


мененных клеток; рекрутирование эффекторных клеток путем модулиро-
вания процессов их дифференцировки, созревания и пролиферации; акти-
вации эффекторных клеток; становления гуморального иммунитета, экс-
прессию IgG-FcR; более того, ИФН-γ является незаменимым фактором
дифференцировки В-клеток. Показано (Фрейдлин И.С., 1995), что ИФН-γ
резко усиливает эффекторные функции макрофагов, их антимикробную и
противоопухолевую активность за счет повышения продукции суперок-
сидных и нитрооксидных радикалов. Кроме того, усиление иммунного фа-
гоцитоза и антиопосредованной цитотоксичности макрофагов под влияни-
ем ИФН-γ связано с усилением экспрессии Fсγ-рецепторов IgG. Очевидно,
что участие ИФН-системы в поддержании гомеостаза обусловлено антиге-
нами, подключающими эту систему к активной функциональной деятель-
ности (Сидорова Л.Д., 1993).
   Следовательно, высвобождение ИФН является не только маркером ак-
тивации макрофагов, ПЯЛ, лимфоцитов и других клеток, но и определяет
контрольно-регуляторные межклеточные взаимодействия в связи со значи-
тельными изменениями адгезивных свойств мембран клеток и экспрессии
рецепторов для медиаторов, что существенно для механизмов формирова-
ния патологического процесса, его течения и исхода.
   С иммунобиологической точки зрения препараты интерферона должны
рассматриваться прежде всего как иммуномодуляторы, влияющие на про-
цессы дифференцировки и функциональную активность эффекторных кле-
ток иммунной системы (Т-лимфоцитов, макрофагов/моноцитов). Под дей-
ствием интерферона повышается эффективность иммунного распознавания
антигена и усиливается фагоцитарная и цитолитическая функции, направ-
ленные на элиминацию возбудителя и/или антигенно измененных клеток.
   При заболеваниях разовые дозы интерферона определяются специфи-
кой патологического процесса и должны быть достаточными для проявле-
ния иммунокорригирующего влияния интерферона. При онкологических
заболеваниях тактика медицинского применения препаратов интерферона
зависит от характера опухоли, клинического состояния больного с учетом
схемы применения других средств терапии.
   Необходимы различные лекарственные формы интерферонов, обеспе-
чивающие как местную, так и системную активацию эффекторных клеток
иммунной системы.
   Препараты интерферона не должны вызывать явлений сенсибилизации.
                                                             Таблица 1
                   Изученные препараты интерферонов
 Вид интерферона                        Препарат

                                                                    11


Природный:
  α-ИФН              Человеческий лейкоцитарный интерферон (ЧЛИ);
                     эгиферон; виллферон
  β-ИФН              Человеческий фибробластный интерферон; ферон
  γ-ИФН              Человеческий иммунный интерферон; интерферон-гамма
Рекомбинантный
интерферон:
  α- 2BИФН           Реаферон; роферон; реальдирон; виферон
  α- 2bИФН           интрон; инрек
  α- 2cИФН           берофор
  β-ИФН              бета-ферон
  γ-ИФН              гамма-ферон; инфлаген

    Расширение масштабов использования рекомбинантных интерферонов
и сокращение применения природных интерферонов связано с дефицитом
сырья для производства последних (донорская кровь) и дороговизной ко-
нечного продукта.
    Спектр заболеваний, при которых показан интерферон, представлен
тремя большими группами: вирусные инфекции, онкологические заболе-
вания, другие формы патологии.
    Эффективность клинического использования интерферона представле-
на в таблице 2.
                                                                    Таблица 2
         Эффективность клинического применения интерферонов
                      при вирусных инфекциях
   Нозологические формы                    Эффективность лечения
Вирусные гепатиты (острые     Уменьшение интенсивности и продолжительности
и хронические формы - ге-     интоксикации. Исчезновение вирусных маркеров
патит В, гепатит С, гепатит   (Hbs - и Hbc-антигенов, специфической ДНК-
дельта)                       полимеразы и др.), нормализация сывороточных
                              аминотрансфераз. Терапия ИФН хорошо сочета-
                              ется с ацикловиром, видарабином и преднизоло-
                              ном.
Герпес гениталий, опоясы-     Сокращение сроков высыпания, уменьшение бо-
вающий лишай                  лей, увеличение межрецидивных периодов у
                              больных; на фоне интерферонотерапии опоясы-
                              вающий лишай встречается в три раза реже.
                                                             Окончание табл. 2
  Нозологические формы                    Эффективность лечения
Папилломатоз гортани          После хирургического удаления папиллом интен-


12



    
Яндекс цитирования Яндекс.Метрика