Единое окно доступа к образовательным ресурсам

Циклоферон. Клиническая фармакология и терапия: Руководство для врачей

Голосов: 2

В руководстве суммированы результаты многолетних исследований фармакологии и терапии отечественного индуктора интерферона - циклоферона (регистрационный № 95/211/5), обладающего широким спектром биологической активности. Представлены результаты экспериментальных и клинических исследований препарата, проведенных в ведущих научных и медицинских учреждениях РФ. Рассчитано на широкий круг врачей, фармацевтов, биологов, аспирантов и студентов медицинских вузов и всех интересующихся лекарственными средствами нового поколения.

Приведенный ниже текст получен путем автоматического извлечения из оригинального PDF-документа и предназначен для предварительного просмотра.
Изображения (картинки, формулы, графики) отсутствуют.
                                                                                                 Таблица 42
         Динамика экспериментального герпетического кератита на фоне применения полудана (n=3)
              Контрольные параметры                           Время после моделирования кератита (сут.)
                                                        4           9        11       13        16               23
Характеристика воспалительного инфильтрата рого-
вицы:
  -размеры (мм)                                    2,0; 2,0; 2,0 4,0; 4,0; 5,0 4,0; 3,9 0,1; 2,0 0,001; 3,0 0,09; 3,0
  -диаметр прокрашивающихся участков (мм)          2,0; 2,0; 2,0 5,0; 4,0; 0 4,0; 3,9 1,3; 0,01 0,001; 2,8 0,09; 0
  -интенсивность прокрашивания (баллы)                2;2;2         3;0;2        2;3      2;3       2;3        1;0
  -плотность васкуляризации (баллы)                   0;0;0         0;0;0        1;1      2;2       1;3        0;3
Характеристика воспалительной реакции окружаю-
щих тканей глаза:
  -выраженность иридоциклита (баллы)                  0;0;0        0;0;0      1;1        2;2        1;3          0;3
  -выраженность воспаления конъюктивы (баллы)         1;1;1        1;1;1      1;1        0;0        0;0          0;0
Развитие генерализации процесса (%)                     0            0        33,3        -          -            -

                                                                                              Таблица 43
    Сравнительная эффективность циклоферона и полудана в лечении герпетического кератита у кроликов
Исследуемый    n                      Контролированные временные параметры (интервал, сут)
  препарат                           Инфильтрат роговицы                       Уменьшение            Генерализация
                   Начало эпи-   Начало расса- Начало васку- Обратное раз- конъюнктивита             инфекции (%)
                    телизации      сывания      ляризации     витие сосудов и иридоциклита
                                                                                    12
Циклоферон     5       11             11            9              16            (11-13)                  40,0
                                                                                    14
  Полудан      3       13           11-13           11             23            (11-16)                  33,3
                                                                                    19
  Контроль     5       11             11            13             16            (16-23)                  80,0
                                                                                                                       83


    Воспалительные изменения конъюнктивы были минимальными и ме-
нее продолжительными (не дольше 11-го дня наблюдения) в группе кроли-
ков, получавших полудан. В то же время явления острого иридоциклита,
возникшего на 9-й день заболевания, у животных, получавших циклофе-
рон, уже через 3 дня полностью исчезли, тогда как на фоне лечения полу-
даном они сохранялись до 16-го дня эксперимента. При этом в первой
группе кроликов на 23-й день наблюдения вновь были отмечены признаки
воспаления переднего отдела сосудистой оболочки глаза.
    В контрольной группе генерализация герпетической инфекции глаза с
развитием описанных выше исходов отмечена у 80% животных, против
40,0 и 33,3% животных, получавших циклоферон и полудан. Вместе с тем
интенсивность воспалительных изменений роговицы, конъюнктивы и пе-
реднего отдела сосудистой оболочки глаза у животных контрольной груп-
пы была несколько меньшей в сравнении с группой животных, получав-
ших циклоферон и полудан.
    Таким образом, введение циклоферона привело к раннему уменьшению
инфильтрата роговицы (начало васкуляризации и обратного развития со-
судов) в сравнении с применением полудана (составив соответственно 9 и
11,16 и 23 дня), а уменьшение воспалительных изменений (явления конъ-
юнктивита и придоциклита) наблюдали в группе животных, получавших
циклоферон на 12-е сутки, тогда как у животных, получавших полудан, эти
явления отмечены с 14-го дня, против 19-го дня начала стихания воспали-
тельного процесса в группе контрольных животных.

          Результаты патоморфологического исследования
             глаза контрольных животных и животных,
               подвергшихся воздействию препаратов

   При исследовании роговицы пораженного глаза наблюдалась диском-
плексация эпителиального пласта с разрушением базальной мембраны,
инфильтрацией эпителия и подлежащей соединительной ткани круглокле-
точными элементами и нейтрофилами. Местами была отмечена полная де-
струкция пласта роговицы (язва). На поверхности роговицы наблюдали
детрит, в котором обнаружены гиперхромные ядра, характерные для гер-
петического процесса. Вблизи патологических очагов отмечали новообра-
зование сосудов и отек боуменовской мембраны, которая была вдвое шире
по сравнению с нормальной. При этом наблюдалась резко выраженная ги-
перемия сосудов и воспаление конъюнктивы. В подлежащей соединитель-
ной ткани выявлены многочисленные нейтрофилы. Патологии сетчатки и
радужки выявлено не было.


84


    У животных, получавших циклоферон, отмечено усиление местной
воспалительной реакции: в передней камере глаза обнаружены многочис-
ленные лейкоциты. Роговица была истончена, ее поверхностный эпители-
альный слой на большом протяжении оказывался слущенным. В конъюнк-
тиве обнаруживали язву. Значительное количество лейкоцитов отмечали
на боуменовской мембране.
    На введение полудана у животных также отмечалось усиление местной
воспалительной реакции и гнойный экссудат в передней камере глаза.
Мощная воспалительная реакция сопровождалась дегенерацией эпителия.
В строме эпителия обнаружены нейтрофилы и явно выраженное новообра-
зование сосудов.
    Начиная с 10 дня после заражения в контрольных и опытных группах
животных гистологически наблюдали процессы регенерации роговицы на
фоне уменьшения отека, запустенения вновь образованных сосудов рого-
вицы с изменением структуры эпителия. Воспалительная реакция в этот
период оказывалась слабой и была представлена остаточными нейтрофи-
лами. Роговица к этому сроку была выстлана однослойным регенерирую-
щим эпителием, закрывающим пораженную область. Также отмечали рас-
ширение пространства между волокнами боуменовской мембраны.
    К исходу опыта процессы регенерации и репарации поврежденной ро-
говицы у всех групп животных были закончены. О перенесенной инфекции
можно было судить лишь по остаточным изменениям. Эпителий роговицы
был полностью восстановлен, однако субэпителиальная ткань оставалась
слегка отечной. Воспалительной инфильтрации обнаружено не было. Об-
щая структура глаза не отличались от нормальной. Под эпителием были
выявлены остатки мелких запустевших новообразованных сосудов.
    На заключительном этапе эксперимента электронно-микроскопически
были выявлены различия в структуре эпителиальных клеток роговицы в
зависимости от степени остаточной васкуляризации боуменовской мем-
браны. Выявлены клетки ткани с большим количеством митохондрий по
сравнению с интактной тканью, что является следствием глубоких измене-
ний метаболизма клеток эпителия в процессе восстановления слоя рогови-
цы.
    Таким образом, в результате нанесения культуры вируса простого гер-
песа на предварительно надсеченную роговицу у всех кроликов получена
модель герпетического эпителиального и стромального кератита, имеюще-
го одинаковое фазное течение.
    Существенных различий в течении патологического процесса у живот-
ных, прошедших лечение индукторами интерферона (полуданом и цикло-
фероном по предложенной схеме) и животных, не подвергавшихся воздей-
ствию препаратов, обнаружено не было. Эти результаты согласуются с

                                                                     85


данными других авторов (Львов Н.Д. и др., 1979), использовавших в ана-
логичных исследованиях другие индукторы интерферона (ларифан и ридо-
стин) и обнаруживших высокую их эффективность в лечении офтальмо-
герпеса при комбинации со специфическими противовирусными препара-
тами.
   На фоне подконъюнктивального введения индукторов интерферона от-
мечена тенденция к снижению частоты генерализации инфекционного
процесса с развитием менингоэнцефалита и гибелью животных, а также
уменьшение при введении циклоферона сроков рассасывания воспали-
тельного инфильтрата роговицы, его эпителизации и васкуляризации, по
сравнению с животными, получавшими полудан.

           Клиническое изучение циклоферона в терапии
         офтальмогерпеса (предварительные исследования)

    Герпетические поражения глаз отличаются тяжелым, упорным рециди-
вирующим течением, нередко приводят к значительному нарушению зри-
тельных функций, длительной временной или стойкой утрате трудоспо-
собности. По материалам ВОЗ, герпесвирусные заболевания глаз являются
главной причиной слепоты среди всех инфекционных поражений глаз (до
60% всей роговичной слепоты). Выделяют герпетические поражения
конъюнктивы, склерозы, сосудистой оболочки, сетчатки, зрительного нер-
ва. Описана ассоциированная герпес-вирусно-бактериальная инфекция ор-
гана зрения. Офтальмогерпес осложняется стафилококковой и сине-
гнойной инфекцией. Следует отметить, что эпителиальный дефект роговой
оболочки при офтальмогерпесе является важным фактором, предшест-
вующим вторичной бактериальной инфекции, следовательно, ускорение
эпителизации имеет большое прогностическое значение.
    Лечение офтальмогерпеса представляет трудную задачу. Этим объяс-
няется обилие лекарственных препаратов и методов его лечения.
    Особое место в лечении офтальмогерпеса занимают интерфероны и их
индукторы, стимулирующие неспецифические факторы иммунитета. В ка-
честве интерфероногенов (ИГ) используются низкомолекулярные сополи-
меры поливинилпирролидона-ПВП (синоним гемодез), ИДУ-керецид. От-
мечено более эффективное лечение ИГ по сравнению с ИФ и ИДУ. Побоч-
ных эффектов авторы не отмечают ни в экспериментальных, ни в клиниче-
ских исследованиях.
    Описан быстрый, на 3-4-е сутки лечения, положительный эффект при-
менения ИГ и при эпидемическом кератоконъюнктивите, вызываемом аде-
новирусом.


86


   Исследованиями последних лет установлено, что патологическое со-
стояние иммунной системы организма является основополагающим в воз-
никновении и развитии тяжелых хронических заболеваний.
   Ряд работ свидетельствует о количественном и функциональном дефи-
ците Т-лимфоцитов при рецидивирующем офтальмогерпесе.
   Отмечена патогенетическая связь тяжести герпесвирусного процесса в
глазу с функциональным состоянием центрального органа иммунитета-
тимусом, контролирующим созревание и развитие иммунокомпетентных
клеток.
   Вместе с тем изменения иммунного гомеостаза предполагает коррек-
цию показателей нарушенного иммунного статуса прежде всего препара-
тами, относящимися к иммунокорректорам.
   В 1987 году американские ученые назвали иммуномодуляторы моди-
фикаторами биологического ответа (biologic response modifiers B R Ms).
Это очень широкое понятие, включающее препараты, стимулирующие и
угнетающие иммунный ответ. Иммунокорректорами обозначают вещества,
стимулирующие иммунный ответ при его снижении или восстановливаю-
щие иммунный гомеостаз при повышениии функции какого-либо звена
системы иммунитета, повышающие или снижающие иммунные реакции в
зависимости от дозы и условий применения.
   Исследования проведены на базе офтальмологического отделения Ка-
лининградского военного госпиталя после тщательного обследования
больных и клинико-лабораторной вирификации диагноза. Все больные бы-
ли информированы о проведении клинического исследования и разделены
на две группы. В первой группе 18 больных получали циклоферон по раз-
работанной схеме. Во второй 25 больных получали традиционную (базис-
ную с плацебо) терапию.
   Достоверные различия между группами по полу, возрасту, срокам за-
болевания отсутствовали. Все больные находились в остром периоде забо-
левания или обострении хронического процесса (период рецидива).
   Ни один из больных в течение 2-3 месяцев до настоящего исследования
не принимал препаратов интерферона, иммуномодуляторов, стероидных
гормонов.
   Проводили стандартное офтальмологическое обследование с измерени-
ем остроты зрения, рефрактометрией, исследованием чувствительности ро-
говицы, поля зрения, показателей внутриглазного давления.
   В динамике наблюдения проведено изучение показателей контрастной
чувствительности органа зрения для контроля восстановления зрительных
функций.


                                                                    87


   По степени поражения роговицы условно выделили 4 степени тяжести
поражения: до 25 % площади роговицы - 1-я степень, до 50 % - 2-я, до 75
% - 3-я и при тотальном поражении - 4 степень.
   Использован метод клинического наблюдения и общеврачебного ос-
мотра, клинические, биохимические исследования крови по стандартным
методикам. До и после лечения проводили исследования показателей им-
мунологической реактивности по стандартным методам.

                    Циклоферон применялся по схеме:

    Внутривенно по 250 мг один раз в сутки через день в течение 7-10
дней в зависимости от тяжести воспалительного процесса. Курсовая
доза составляла от 1250 до 2500 мг. Также использовали электрофорез
циклоферона эндоназально с положительного полюса, через день в те-
чение 10 суток.
    Анализ клинических результатов показал, что лечение циклофероном
дало положительный эффект у 17 больных (94,4%).
    При сравнении результатов лечения по стандартным критериям выяв-
лено достоверное уменьшение сроков стихания воспалительных явлений и
эпителизации при применении циклоферона. Этот эффект отмечен глав-
ным образом при поверхностных кератитах.
    Острота зрения повысилась в первой группе у 11 (91,6%) больных, не
изменилась у 1-го больного. Во второй группе острота зрения повысилась
у 3 больных, не изменилась у 3.
    Назначение циклоферона по 2,0 мл внутривенно через день в течение 5-
10 дней не вызывает у больных осложнений, ухудшения симптоматики ос-
новного заболевания и самочувствия. Показатели внутриглазного давле-
ния, поля зрения, рефракция не ухудшались. Не отмечено аллергических
реакций на препарат и возникновения побочных эффектов, требующих от-
мены препарата.
    Дважды, в наиболее тяжелых клинических случаях (угроза перфорации
роговицы) препарат применен по 2,0 мл внутривенно ежедневно в течение
10 дней. Побочного действия не отмечено.
    По данным А.А.Каспарова (1994), Е.Е.Сомова (1996), при лечении оф-
тальмогерпеса высокоэффективен первый отечественный интерфероноген
- полудан. Препарат обладает высоким ингибирующим действием на ВПГ
при отсутствии токсического эффекта.
    Отмечено, что полудан и ацикловир (3% мазь) обладают равными воз-
можностями при лечении древовидных кератитов. При раннем назначении
полудана в виде субконъюнктивальных инъекций излечиваются до 60 %


88


больных с наиболее тяжелыми (глубокими) формами герпетического по-
ражения роговицы. Токсических эффектов при лечении полуданом не от-
мечено. Установлено, что при лечении полуданом, так же как и при лече-
нии ИДУ, ацикловиром, гарантировать отсутствие рецидивов не представ-
ляется возможным.
                                                                     Таблица 44
     Результаты лечения больных с поверхностными герпетическими
                             кератитами
   Препарат         Число                   Средний срок (в днях)
                    боль-     Эпители-     Резорбция    Начало      Койко-день
                     ных       зация      инфильтрата ремиссии
Стандартная те-
рапия с плацебо       25      16,3±1,2*    21,8±2,0*    10,6±1,1*   22,4±1,4*
Циклоферон            12       7,7±0,8*    11,8±0,7*     3,8±0,3    12,9±1,6*
**Полудан             65       8,6±0,9      12,5±1,0     4,0±0,3     14,6±12

Примечания. ** Данные А.А.Каспарова (1994); * р<0,001 в сравниваемых пока-
зателях.

                                                                     Таблица 45
  Результаты лечения больных с глубокими герпетическими кератитами

                  Число              Терапевтический эффект (%)
  Препарат        боль-    Выраженный Частичный Отсутство-      Побочные
                   ных                                 вал      эффекты
Циклоферон          6         66,6        16,6         16,6         -
**Полудан          201        60,0        24,0         16,0        1-2

Примечания. ** Результаты лечения полуданом больных с глубокими герпети-
ческими кератитами по А.А.Каспарову (1994 г).

    Аллергические реакции при применении полудана крайне редки (1-2
%) и исчезают при отмене препарата на 1-3 сутки.
    При исходном уровне обследования у больных отмечено повышение
титров сывороточного интерферона в 1,6 и 6,5 раз (соответственно в слез-
ной жидкости и сыворотке крови) в сравнении со здоровыми лицами. По
окончании курса лечения уровень сывороточного интерферона в слезной
жидкости нормализовался, а в сыворотке крови наметилась тенденция к
его снижению (18,0 против 26,0 МЕ/мл).

                                                                                89


                                                             Таблица 46
           Показатели выработки эндогенного сывороточного
           интерферона у больных, получавших циклоферон
          Период          Выработка сывороточного интерферона (МЕ/мл)
        наблюдения          В слезной жидкости      В сыворотке крови
Исходный фон                        6,8                   26,0
2-е обследование                    4,5                   33,0
3-е обследование                    6,0                   37,0
Окончание курса лечения             4,0                   18,0

    Установлено, что при лечении поверхностных форм герпетического
кератита выздоровление отмечено у всех больных, причем срок лечения
почти в два раза ниже, чем в контрольной группе. Острота зрения повыси-
лась у 11 больных, в одном случае она не изменилась, но установлено по-
вышение контрастной чувствительности в области средних и высоких про-
странственных частот, что косвенно свидетельствует о повышении про-
зрачности роговицы.
    При глубоких герпетических поражениях роговицы циклоферон не ус-
тупает по эффективности полудану. Предварительные данные исследова-
ния не позволяют делать окончательных выводов по применению препара-
та.
    Таким образом, циклоферон 12,5 % в виде внутривенных инъекций
достаточно эффективен при поверхностных формах герпетических пора-
жений глаз и эффективен при более тяжелых, стромальных поражениях
роговицы. По предварительным данным, циклоферон не менее эффекти-
вен, чем полудан.
    Имеются возможности повышения эффективности применения цикло-
ферона в лечении тяжелых форм офтальмогерпеса. Перспективным являет-
ся сочетанная терапия циклофероном с различными комбинациями проти-
вовирусных препаратов. Эти исследования будут продолжены.




90


      Официальные препараты, применяемые для лечения
     различных клинических форм герпетической инфекции

                                                                   Таблица 47

    Препарат         Показания к применению              Побочный эффект
Ацикловир         Генерализованные формы            Слабость, сонливость, тре-
(ациклогуанозы,   ВПГ-инфекции (поражение         мор, тошнота, рвота, наруше-
зовиракс, виро-   ЦНС, внутренних органов и       ние функции почек, крайне
лекс)             т.д.); поражение кожи и сли-    редко острая почечная недос-
                  зистых оболочек, в т.ч. гени-   таточность, аллергические ре-
                  талий; офтальмогерпес; про-     акции, повышение уровня
                  филактика обострений ВПГ-       трансаминаз, билирубина, мо-
                  инфекции у больных с имму-      чевины, креатинина. При
                  нодефицитами различной          приеме препарата указанные
                  этиологии, часто рецидиви-      побочные эффекты развивают-
                  рующие поражениями гени-        ся крайне редко.
                  талий                             При применении крема не-
                                                  большое шелушение и сухость
                                                  кожи. Крайне редко эритема.
                                                    В местах нанесения 3%
                                                  глазной мази незначительное
                                                  жжение, редко поверхностная
                                                  точечная кератопатия, не тре-
                                                  бующие прекращения лечения
Видарабин (Ви- Генерализованные формы             Слабость, тремор, галлюцина-
ра-А, Ара-А;   ВПГ-инфекции (поражение            ции, психозы, снижение аппе-
аденин-арабино-ЦНС); герпетическая инфек-         тита, диарея
зид)           ция новорожденных; офталь-
               могерпес
Рибавирин (ри- Генерализованные формы             Головные боли, повышение
бамидил, вира- ВПГ-инфекции; герпетиче-           уровня билирубина в сыворот-
зол, виремид и ские поражения кожи и сли-         ке крови, анемия
т.д.)          зистых оболочек, в т. ч. гени-
               талий; офтальмогерпес

Цитарабин        Генерализованные формы           Анемии, лейкопении, тромбо-
(Ара-Ц, цитозар) ВПГ-инфекции (поражение          цитопении, лихорадка, миал-
                 ЦНС) (из-за высокой токсич-      гия, боли в костях, грудной
                 ности и иммуносупрессивно-       клетке, макулопапулезная
                 го эффекта применяется           сыпь, конъюнктивит, слабость
                 только при указанных формах


                                                                             91


                 ВПГ-инфекции)
                                                         Окончание табл. 47
   Препарат        Показания к применению             Побочный эффект
Фоскарнет        Терапия ВПГ-инфекции у        Повышение уровня креатини-
(фосфонофор-     ВИЧ-инфицированных при        на, острая почечная недоста-
мат, фоскавир)   развитии резистентности к     точность, гипокальцитемия,
                 ацикловиру; герпетические     гиперфосфатемия, гипокали-
                 поражения кожи и слизистых    лемия, гипомагнитемия, неф-
                 оболочек, в т.ч. гениталий    рогенный диабет, развитие
                                               контактных дерматитов
Тромонтадин      Герпетические поражения       Контактные дерматиты
                 кожи и слизистых оболочек, в
                 т.ч. гениталий
Бонафтон         ВПГ-инфекция кожи и слизи- Понос, головная боль, явления
                 стых оболочек, в т.ч. генита- контактного дерматита
                 лий; офтальмогерпес
Алпизарин        Генерализованные формы
                 ВПГ-инфекции; герпетиче-
                 ские поражения кожи и сли-                 ––
                 зистых оболочек, в т.ч. гени-
                 талий; офтальмогерпес
Хелепин          Герпетические поражения
                 кожи и слизистых оболочек, в               ––
                 т.ч. гениталий
Флакозид         Герпетические поражения
                 кожи и слизистых оболочек, в               ––
                 т.ч. гениталий
Флореналь        Офтальмогерпес                Жжение, контактный дерматит
                                               век
Оксолин          Герпетические поражения       Жжения в месте применения
                 кожи и слизистых оболочек, в препарата
                 т.ч. гениталий; офтальмогер-
                 пес
Теброфен         Герпетические поражения       Жжения в месте применения
                 кожи; офтальмогерпес          препарата
Идоксиуридин Офтальмогерпес                    Отек конъюнктивы, слезотече-
(офкерецид, гер-                               ние, фотофобия, боли в глазу,
плекс и др.)                                   редко помутнение роговицы




92



    
Яндекс цитирования Яндекс.Метрика