Единое окно доступа к образовательным ресурсам

Циклоферон. Клиническая фармакология и терапия: Руководство для врачей

Голосов: 2

В руководстве суммированы результаты многолетних исследований фармакологии и терапии отечественного индуктора интерферона - циклоферона (регистрационный № 95/211/5), обладающего широким спектром биологической активности. Представлены результаты экспериментальных и клинических исследований препарата, проведенных в ведущих научных и медицинских учреждениях РФ. Рассчитано на широкий круг врачей, фармацевтов, биологов, аспирантов и студентов медицинских вузов и всех интересующихся лекарственными средствами нового поколения.

Приведенный ниже текст получен путем автоматического извлечения из оригинального PDF-документа и предназначен для предварительного просмотра.
Изображения (картинки, формулы, графики) отсутствуют.
               12-й          47 ± 7,8     36 ± 3,2       38 ± 4,9     21 ±2,6*
           14-й          70 ± 11,8    65 ± 5,6       69 ± 6,8     42 ± 4,2*
           18-й           89 ±0,4     57 ± 6,2       68 ±7,3       81 ± 7,8
                                                           Окончание табл. 28
                              Воздействие, средний объем опухоли, см3
        День опыта       Контроль Циклоферон, Циклоферон, Циклофос-
                                     50 мг/кг     100 мг/кг   фан, 50 мг/кг
Средняя продолжитель-
ность жизни (сутки)
                         17,1± 1,5    16,8 ±0,8     16,8 ± 0,6    22,2 ± 0,7

   * Различие с контролем (физ. раствор) достоверно, р<0,05.


          Влияние комбинации циклоферона с циклофосфаном
                на рост лимфосаркомы Плисса у крыс

   Циклофосфан, используемый как препарат сравнения, оказывал досто-
верный ингибирующий эффект во все сроки регистрации (с 7-го по 18-й
день опыта), тормозя рост опухоли на 42-100% (табл. 29).
   Однократное введение циклоферона не приводило к торможению роста
опухоли. При многократном введении циклоферона статистически досто-
верный ингибирующий эффект (37%) был обнаружен на 7-й день опыта и
тенденция к торможению - на 9-й день опыта. Наибольший ингибирующий
эффект отмечен при комбинации введения циклоферона и циклофосфана,
когда торможение роста опухоли на 7-й и 9-й дни опыта достигало 96-
100%, против 46-67% в остальные сроки опыта.
                                                                  Таблица 29
          Влияние циклоферона и его комбинации с циклофосфаном
                   на рост лимфосаркомы Плисса у крыс
                                    Воздействие,
День                         средний объем опухоли, мм3
опыта      Контроль    Циклоферон Циклоферон Циклоферон          Циклофос-
                          1 раз         5 раз    5 раз, цикло-   фан 1 раз
                                                 фосфан 1 раз
  7-й      40,0±1,0     49,0±3,0*     25,0±4,0          0             0
  9-й      48,0±3,0      56,0±5,0     42,0±5,0      2,0±1,5*       0,3±0,2*
 11-й      57,0±3,6      63,0±5,0     61,0±5,0    19,0±10,0*       4,6±1,3*
 14-й     75,0± 17,4     89,0±9,7     86,0±14,7    29,0±6,0*      26,0±3,7*
 16-й     100,0±17,4       92,0       94,5±16,5   54,0±10,0*      54,5±9,0*

                                                                               53


 18-й        97,0            -            74,0*       29,0±6,0*   57,0±8,6*

     * Различие с контролем (физ. раствор) достоверно, р<0,05.
    Таким образом, изучение влияния циклоферона на рост опухоли Эрли-
ха и лейкоза L1210 у мышей и лимфосаркомы Плисса у крыс показало, что
данный препарат оказывает противоопухолевый эффект, выраженность ко-
торого колеблется в зависимости от типа опухоли, вида и линии животных,
дозы и режима введения циклоферона. Так, в опытах на мышах циклофе-
рон в дозе 10 мг/кг оказывал некоторое тормозящее действие на рост опу-
холи Эрлиха у мышей NMRI, но в дозах 50 и 100 мг/кг не влиял на рост
опухолей у мышей СВА. Циклоферон не оказал также существенного
влияния на рост лейкоза L1210. В опытах на крысах противоопухолевое
действие циклоферона в дозе 10 мг/кг было более выражено, чем на мы-
шах, причем эффект при многократном введении был большим, чем при
однократном. Наибольший эффект отмечался при комбинации циклоферо-
на с циклофосфаном. Это свидетельствует о том, что циклоферон может
усиливать эффект известных цитостатиков.
    Выполненные исследования обосновывают возможность проведения
клинических исследований циклоферона на противоопухолевую актив-
ность у больных с онкогематологической патологией, в том числе в ком-
бинации с циклофосфаном, и позволяют представить "Проект инструкции
по клиническому изучению противоопухолевого действия циклоферона
при самостоятельном применении и в сочетании с циклофосфаном".

                                 Заключение

    Проведенные экспериментальные исследования общей токсичности
(острой, подострой, хронической, местного раздражающего действия) ле-
карственной формы препарата циклоферон (12,5% ампульный раствор по 2
мл) показали, что препарат и в условиях острого введения, и при длитель-
ном применении в течение 6 месяцев не оказывает токсического действия
на организм теплокровных лабораторных животных. Следует отметить,
что планирование и проведение всей работы осуществлялось в строгом со-
ответствии с требованиями Фармакологического государственного коми-
тета Минздрава России и международными стандартами в области докли-
нического изучения безопасности новых фармакологических средств - сис-
темы GLP (Good Laboratory Practicee). Это позволило всесторонне иссле-
довать влияние препарата на основные функциональные системы и органы
подопытных животных.


54


    Прежде всего, достигнутые величины среднесмертельных доз препара-
та (LD50(в/ж)=7000-11000мг/кг, LD50(в/м)= 1500-2000 мг/кг, LD50(в/в)= 900-
1300 мг/кг для крыс и мышей) позволяют однозначно отнести препарат
циклоферон к малотоксичным лекарственным веществам. При этом токси-
ческие дозы превышают средние терапевтические в десятки-сотни раз, что
свидетельствует о большой широте терапевтического действия, хорошей
переносимости и безвредности препарата.
    Подострое (30 дней) и хроническое (180 дней) ежедневное в/м и в/в
введение лекарственной формы препарата циклоферон эксперименталь-
ным животным в дозах, превышающих рекомендованные для человека в 5-
100 раз, не оказывало вредного воздействия на основные адаптационные
системы (нервную, сердечно-сосудистую, кроветворную, выделительную,
дыхательную), обмен веществ, общее состояние и развитие, основные го-
меостатические параметры организма. При этом объективно регистрирова-
лось положительное влияние препарата на процессы эритро-, лимфо- и
тромбоцитопоэза.
    Следует отметить также отсутствие у лекарственной формы препарата
циклоферон раздражающего действия на стенку вены, покровные ткани
(кожу, подкожную клетчатку), мышцы и апирогенность вводимых раство-
ров, т.е. свидетельствует об универсальном характере безвредности препа-
рата.
    Циклоферон плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, а при
внутримышечном введении быстро проникает в кровь, достигая макси-
мальных концентраций через 30 мин. (Т50%=0,9-1,1ч). После в/в инъекций
циклоферон в крови в течение 6 ч. (Т50%=0,75-1,0 ч). После в/м введения
препарат практически полностью экскретируется за 36 ч (элиминация из
организма осуществляется главным образом за счет почечной экскреции).
    Препарат не обладает канцерогенной, мутагенной, тератогенной и эм-
бриотоксической активностью (данные специфических исследований).
    Все это свидетельствует о безвредности лекарственной формы препа-
рата циклоферон и возможности проведения расширенных клинических
исследований и применения препарата в клинике внутренних болезней.
    Таким образом, лекарственная форма нового препарата циклоферон
при однократном (остром) пероральном, внутримышечном и внутривен-
ном введении является нетоксичной и обладает большой широтой терапев-
тического действия, лекарственная форма препарата циклоферон апиро-
генна при парентеральном введении, не оказывает раздражающего дейст-
вия на покровные ткани, мышцы и стенку вены в местах инъекций. Цик-
лоферон при длительном (подостром и хроническом) 6-месячном внутри-


                                                                        55


мышечном и внутривенном введении в дозах, превышающих терапевтиче-
ское в 10-100 раз, не оказывает побочных эффектов и безопасен для орга-
низма.


       ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ И КЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ
          ЦИКЛОФЕРОНА В ТЕРАПИИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

            Экспериментальное исследование циклоферона

   В эксперименте на животных на моделях in vitro и in vivo проведено
изучение нового оригинального отечественного высокоэффективного син-
тетического индуктора ИФН - циклоферона.
   На модели хламидийной инфекции у неполовозрелых мышей примене-
ние циклоферона увеличивало индекс эффективности в 2-4 раза по сравне-
нию с животными, получавшими традиционно применяемый тетрациклин.
   В опытах in vitro препарат подавлял размножение ВИЧ-1 в культуре
клеток МТ-4, проявляя дозозависимый эффект.
   Изучение защитного действия циклоферона в опытах на неполовозре-
лых мышах, зараженных вирусом клещевого энцефалита, продемонстри-
ровало выраженный профилактический эффект препарата (коэффициент
эффективности 95%).
   В опытах использовали перевиваемую культуру клеток МТ-4, выделен-
ную в Японии при клонировании культуры клеток НИТ-78.
   Как видно из таблицы 30, циклоферон в концентрации от 10 до 100
мкг/мл подавлял размножение ВИЧ-1 в культуре клеток МТ-4, проявляя
дозозависимый эффект.
   Следовательно, результаты изучения воздействия циклоферона на
ВИЧ- инфекцию in vitro свидетельствуют о его клинической перспектив-
ности.
                                                             Таблица 30
        Определение анти-ВИЧ-1 активности циклоферона in vitro
Доза препарат, мкг/мл     Количество антиген-       Ингибиция ВИЧ -1
                        положительных клеток, %
        10                        30                       43
        50                         0                       100
        100                        0                       100

                                                             Таблица 31


56


     Индекс эффективности циклоферона при хламидийной инфекции
 Препарат     Время введения по-         Лимфоузлы             Легкие
              сле инфицирования     3-и сутки 7-е сутки 3-и сутки 7-е сутки
   ЦФН           Через 24 часа         4,7       1,3       3,6        3,2
   ЦФН        Через 24 и 96 часов      4,4       2,6       3,4        3,9
Тетрациклин       Ежедневно            0,9       0,6       1,8        1,0
   Таким образом, результаты, суммированные в таблице 31, свидетельст-
вуют о перспективности применения циклоферона для лечения хламидий-
ных инфекций, так как применение препарата увеличивает индекс эффек-
тивности в 2 - 4 раза по сравнению с группой животных, получавших тра-
диционно применяемый тетрациклин.

      Исследование антипромоторной активности циклоферона

    Известно, что явление дезинтеграции ткани и ее проявление в виде
снижения силы сцепления клеток относятся к промоторной стадии канце-
рогенеза и, весьма вероятно, что вызванное дезинтеграцией ткани наруше-
ние тканевого гомеостаза составляет главную сущность процесса промо-
ции. В связи с этим представлялось целесообразным изучить влияние цик-
лоферона, индуктора ИФН, являющегося мощнейшим медиатором гомео-
стаза, на силу сцепления клеток in vitro и in vivo.
    Измерение силы сцепления клеток проводили с помощью микромани-
пулятора по методу Комана (D. L. Coman, 1944) в модификации Е.А. Мо-
дяновой (1980), используя гепатоциты и альвеолярный эпителий легких
мышей линии СВА.
    Мышам предварительно вводили циклоферон внутрибрюшинно еже-
дневно в течение 6 суток (суммарно 1 г/кг массы тела).
    Результаты изучения антипромоторной активности циклоферона на
модели гепатоцитов и альвеолярного эпителия легких показали, что препа-
рат проявил себя как классический адгезионный фактор - контактин, уве-
личивая силу сцепления клеток в 2 раза в печени и в 1,5 раза - в легких in
vitro и in vivo.
    Клинические исследования на добровольцах показали, что циклоферон
в дозах 250 (курсовая доза 1250 мг) и 500 мг (курсовая доза 2500 мг), вво-
димый парентерально в течение пяти дней, не оказывает токсического воз-
действия на основные жизненно важные системы организма (сердечно-
сосудистую, дыхательную, выделительную, нервную), а также на показа-
тели гомеостаза.




                                                                         57


    Отмечено влияние препарата на показатели Т-клеточного иммунитета и
макрофагально-фагоцитарную систему, а также на индукцию в организме
раннего альфа-ИФН и гамма-ИФН.
    Установлен дозо- и интервалозависимый эффект препарата, что необ-
ходимо учитывать при применении препарата и при проведении дальней-
ших клинических исследований.
    В последнее десятилетие парентеральные генноинженерный ИФН и
высокоочищенный лейкоцитарный ИФН начали успешно применяться в
медицинской практике в области терапии вирусных инфекций и онколо-
гии. Однако их широкое использование сдерживает ряд объективных фак-
торов:
    - ограниченная клиническая эффективность;
    - потенциальная пирогенность и аллергенность:
    - опасность возникновения аутоиммунных процессов;
    - многократность введения суточной дозы.
    Всех этих недостатков лишены низкомолекулярные индукторы интер-
ферона, в частности, циклоферон, обладающий способностью вызывать
образование альфа-, бета- и гамма-ИФН в организме. Основными проду-
центами «собственного» эндогенного ИФН являются иммунокомпетент-
ные клетки-лейкоциты, макрофаги, фибробласты, а также эпителиальные
клетки.
    Из более 100 известных индукторов интерферона природного и синте-
тического происхождения циклоферону нет равных по эффективности,
широте спектра действия и безвредности.
    Активная выработка интерферонов в организме - залог устойчивости к
возникновению заболеваний и быстрой локализации очага инфекции в слу-
чае его возникновения.
    Снижение уровня выработки интерферонов в организме человека обу-
словливается целым рядом причин:
    - агрессивная антибиотико- и гормонотерапия;
    - послеоперационный период;
    - алкоголизм и наркомания;
    - ожоговая болезнь;
    - хронические инфекции;
    - новообразования;
    - воздействие радиации;
    - стресс и физические перегрузки.
    Возникающие в результате воздействия одной или нескольких причин
вторичные иммунодефициты приводят к снижению интерферонового ста-
туса, что осложняет лечение многих заболеваний. Циклоферон проводит
коррекцию иммунного статуса организма, нормализуя выработку ИФН и

58


состояние иммунной системы как в случае иммунодефицитов, так и при
аутоиммунных состояниях.
    Показания к применению ЦИКЛОФЕРОНА у взрослых:
    - комплексная терапия ВИЧ-инфекции и СПИДа;
    - онкопатология (в том числе онкогематология);
    - комплексная терапия нейровирусных инфекций (серозный менингит,
клещевой энцефалит, нейроборрелиоз, рассеянный склероз, арахноидиты и
пр.);
    - лечение вирусных гепатитов (В, С и Д) и цитомегаловирусной инфек-
ции:
    - лечение и профилактика герпесвирусных инфекций различной лока-
лизации;
    - терапия вторичных иммунодефицитных состояний различной этиоло-
гии (послеоперационный период, ожоги, хронические бактериальные и
грибковые инфекции и т. п.);
    - хламидиозы (венерическая лимфогранулема, урогенитальный хлами-
диоз и пр.);
    - микоплазмоз (уреаплазмоз);
    - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
    - лечение болевого синдрома при ревматоидных артритах;
    - кожные болезни (нейродермиты, экзема, дерматозы).
    Совместимость. Циклоферон совместим и хорошо сочетается со все-
ми лекарственными препаратами, традиционно применяемыми при лече-
нии заболеваний (антибиотики, химиопрепараты и др.).
    Побочные действия: не описано.
    Противопоказания: беременность.

          Оценка эффективности применения циклоферона
       для лечения ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом

   В период 1992-1997 гг. в городском центре по профилактике и борьбе
со СПИДом г. С.-Петербурга циклоферон получили 40 пациентов с разны-
ми стадиями ВИЧ-инфекции. Следует отметить, что 11 больных получили
два курса терапии циклофероном, в связи с чем общее число лиц получив-
ших один курс лечения циклофероном, составило 29 человек. Характери-
стика пролеченных больных представлена в таблице 32. В основном это
были молодые люди в возрасте до 40 лет (20 человек), в том числе трое де-
тей до 14 лет.
   Продолжительность болезни: до 5 лет - 11 человек, от 6 до 10 лет - 15
человек и более 10 лет - 3 пациента.


                                                                       59


    Распределение больных по стадиям заболевания, представленное в таб-
лице 32, осуществлено в соответствии с классификацией СDС (США,
1993) и принятой в России классификацией ВИЧ-инфекции, предложенной
В.И. Покровским (1989). Основная группа лиц относилась к стадии А1-А2
(8 человек) и имела начальные признаки ВИЧ-инфекции, а также значи-
тельной оказалась группа В1-В2 (16 человек).
    Все пациенты прошли общепринятое клиническое и лабораторное об-
следование в городском центре по профилактике и борьбе со СПИДом
(Центр СПИДа). Диагноз ВИЧ-инфекции установлен клинически, эпиде-
миологически, серологически в ЕLISA, а также с помощью обнаружения
антител к антигенным детерминантам ВИЧ в реакции иммуноблотинга.
Иммунологическое обследование включало проведение гемограммы, оп-
ределение относительного и абсолютного содержания субпопуляций Т-
лимфоцитов (СD3+, СD4 +, СD8 +), В-лимфоцитов в лимфоцитотоксиче-
ском тесте с моноклональными антителами, коэффициента СD4 +/СD8 +,
числа натуральных киллеров.
                                                             Таблица 32
 Общая характеристика ВИЧ-инфицированных, леченных циклофероном
Возраст       Количество         Стадия заболевания и количество
 (лет)       пролеченных           больных по классификации:
               больных     CDC (США), 1993 г. В.И. Покровского, 1989 г.
                                 А1-3                      I-O
 до 20            4              A2-5                    IIA-1
                                 A3-1                     IIБ-3
 21-30            8              В1-3                     IIB-9
                                 B2-13                   IIIA-9
 31-40           12              B3-2                    IIIБ-3
                                 С1-0                    ШВ-4
 41-50            5              С2-1                     IV-0
                                 C3-1
     Всего       29                     Всего               29

   В 1996-1997 гг. в специальных исследованиях по оценке эффективно-
сти циклоферона были проведены (ограниченно) работы по определению
вирусной нагрузки: определялась экспрессия количества ВИЧ-1 РНК - ко-
пий/мл с помощью амплификатора фирмы “Ла Рощ” (количественная
ПЦР). Эти исследования были выполнены в Лондоне совместно с англий-
скими учеными.




60


    Курс циклоферона состоял из 5 внутримышечных инъекций 2 мл 12,5%
раствора в 1, 2, 4, 6 и 8 дни лечения. Препарат вводился как монотерапия у
29 ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом.
    Все больные отмечали хорошую переносимость препарата, отсутствие
пирогенных реакций после введения циклоферона. В одном случае (3,4%)
отмечалась болезненность в месте инъекции, которая исчезла через 6 ча-
сов. Все пациенты констатировали улучшение общего состояния, сна и ап-
петита, повышение жизненного тонуса, работоспособности. Трое больных
(10,3%) видели цветные сны, четкие, запоминающиеся. 30% пациентов из
числа получавших препарат и перенесших в осенне-зимний период грипп
или ОРВИ отметили, что заболевание протекало непривычно легко и вы-
здоровление наступило быстрее обычного.
    В одном случае ребенок 4 лет (стадия III В по В.И. Покровскому) после
лечения циклофероном имел кратковременное улучшение самочувствия на
фоне отсутствия положительной иммунологической динамики. Спустя ме-
сяц после лечения пациент скончался на фоне ухудшения всех витальных
функций. Ухудшение состояния и смерть больного не связаны с назначе-
нием препарата, который на данной стадии болезни не мог оказать долж-
ный положительный эффект.
    Анализируя динамику изменения иммунологических и гематологиче-
ских показателей (табл. 33), следует отметить, что число СD4+-клеток по-
высилось после одного курса циклоферона у 15 (51,2%) из 29 больных,
СО8+ - у 13 (44,8%), коэффициент СD4+/СD8+ - у 9 (31%) человек. Причем
важно подчеркнуть, что повышение СD4+-клеток на 10% отмечено у 3, на
20-50% - у 6, на 51-100% - у 2, и более чем на 100% - у 4 пациентов.
                                                               Таблица 33
      Изучение иммунологических и гематологических показателей
      у ВИЧ-инфицированных, получивших один курс циклоферона
  Динамика                       Изученные показатели
 показателей     Иммунологические               Гематологические
                   +      +   +     +
после лечения  CD4 CD8 CD4 /CD8 Эритроци- Лейкоциты, Лимфоциты,
              (n=29) (n=29) (n=29)    ты (n=25)    % (n=27)     % (n=29)
Повышение       14     13      9          8           12           15
Понижение       10     11     12          12          12           8
Без изменений   5      5       8          5            5           6

   Число СD8+ повысилось на 10% - у 3, на 20-50% - у 7, на 51-100% - у 2
и более чем на 100% - у 1 больного. На фоне применения циклоферона бо-
лее значительное увеличение числа СD4+ и СD8+-лимфоцитов отмечено на
ранних стадиях ВИЧ-инфекции - А1-А2 и В1-В2 (табл. 34). В том случае,

                                                                        61


когда показатели Т-клеточного иммунитета были исходно значительно
снижены, циклоферон, как правило, не оказывал положительного влияния
на динамику иммунологических и гематологических показателей. Таким
образом, назначение циклоферона сопровождалось у большинства лечен-
ных больных не только стабилизацией клинической картины основного за-
болевания, но и улучшением иммунологических и гематологических пока-
зателей.
    11 пациентов получили два курса циклоферона с интервалом 6 месяцев.
Стадии ВИЧ-инфекции по классификации СDС (США, 1993): А2 - 4 чело-
века, В1 - 1 человек, B2 - 6 человек. Динамика изменения лабораторных
показателей у пролеченных больных представлена в таблице 35. Видно,
что после 1-го курса циклоферона СD4+ и СD8+ повысились у 8 и 6 человек
соответственно, коэффициент СD4+/СD8 +- у 5 больных. Число эритроци-
тов увеличилось у 4, а лейкоцитов и лимфоцитов - у 6 и 8 пациентов соот-
ветственно. После 2-го курса лечения циклофероном повышенное число
СD4+ и СD8+ отмечено у 8 больных. Анализ гемограммы показал, что чис-
ло лиц с повышенными показателями эритроцитов, лейкоцитов и лимфо-
цитов существенно уменьшилось.
                                                                 Таблица 34
                Влияние циклоферона на иммунологические
                показатели у больных ВИЧ-инфекцией (n=29)
Стадия болез-                   Иммунологические показатели
  ни (CDC,              в абсолютных числах (изменение числа клеток)
   США)             CD4+           CD8+         CD4+/CD8+     B-лимфоциты
 А1-А2 (n=8)    478/540*(+62) 585/660(+75)       0,81/0,81      393/367(-26)
  A3 (n=1)      140/287(+147) 150/374(+224)      0,97/0,76     220/319(+99)
B1-B2(n=16)      489/580(+91) 727/836(+109)      0,72/0,69      593/543(-50)
  B3 (n=2)      360/176(-184) 577/330(-247)      0,60/0,55     425/162(-263)
  C2 (n=2)      349/321 (-28)   470/503(+33)     0,74/0,63           -

                                                                 Таблица 35
                Динамика лабораторных показателей
      у ВИЧ-инфицированных, получавших два курса циклоферона
  Динамика                         Изученные показатели
  изменения         Иммунологические             Гематологические
                      +     +    +    +
 показателей     CD4 CD8 CD4 /CD8         Эритро-    Лейкоци- Лимфоци-
                                           циты        ты, %      ты, %
Повышение        8/8*   6/8      5/0        4/1         6/3        8/5
Понижение         3/1   5/1      3/5        6/6         4/6        2/4
Без изменений     0/0   0/0      3/4        1/2         1/0


62



    
Яндекс цитирования Яндекс.Метрика