Единое окно доступа к образовательным ресурсам

Циклоферон. Клиническая фармакология и терапия: Руководство для врачей

Голосов: 2

В руководстве суммированы результаты многолетних исследований фармакологии и терапии отечественного индуктора интерферона - циклоферона (регистрационный № 95/211/5), обладающего широким спектром биологической активности. Представлены результаты экспериментальных и клинических исследований препарата, проведенных в ведущих научных и медицинских учреждениях РФ. Рассчитано на широкий круг врачей, фармацевтов, биологов, аспирантов и студентов медицинских вузов и всех интересующихся лекарственными средствами нового поколения.

Приведенный ниже текст получен путем автоматического извлечения из оригинального PDF-документа и предназначен для предварительного просмотра.
Изображения (картинки, формулы, графики) отсутствуют.
       ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.
            ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ
        (ЦИРКУЛЯЦИЯ И ВЫВЕДЕНИЕ ПРЕПАРАТА)

   Продолжительность циркуляции препарата циклоферон в крови и эли-
минацию из организма изучали на двух собаках с удаленным мочевым пу-
зырем и выведенными на кожу передней брюшной стенки мочеточниками.
Раствор лекарственной формы вводили внутримышечно, внутривенно и
внутрь в дозах 10 мг/кг. Содержание препарата в крови и моче определяли
по интенсивности характерной дублетной полосы 430-440 нм в спектре
флуоресценции. Спектры были получены на спектрофлуорофотометре
Shimadzu 5000 (в слое 1 см) при возбуждении в максимуме полосы возбу-
ждения циклоферона (350). Спектральная ширина щелей обоих монохро-
маторов составляла 5 нм, скорость сканирования (20 нм/мин) обеспечивала
отсутствие временных искажений. Для уменьшения рассеянного света, а
также фоновой флуоресценции использовались скрещенные поляризаторы.
Калибровочная кривая строилась по интенсивности флуоресценции для
растворов циклоферона (концентрация изменялась в пределах трех поряд-
ков) в воде. Предварительно было установлено, что содержащиеся в био-
логических жидкостях белки не вызывают эффективного тушения флуо-
ресценции циклоферона. Поскольку ширина полосы флуоресценции не за-
висела от концентрации, использование пиковых интенсивностей в макси-
муме приводило к значительно более высокой точности, чем интеграль-
ных.
   Пробы крови и мочи отбирали одновременно через различные проме-
жутки времени в течение 48 часов. Сроки исследования и результаты оп-
ределения приведены в таблице 21.
                                                               Таблица 21
    Концентрация препарата циклоферон в крови собак после введения
                  его животным различными путями
Способ Сроки отбора проб (ч) и результаты определения содержания препара-
введе-                          та в крови, мкг/мл
 ния   0,25 0,5 1     2     3    4     5    6     8    24     36      48
 в/м    30 62 35 20 18 12 10 8                   1   следы следы      0
  в/в   75 125 65 45 35 21 10 6 следы следы следы                     0
 п/о    0    0    0   7 13 18 16 15              12 следы следы       0

   Препарат циклоферон, введенный внутримышечно, быстро проникает в
кровь. При таком пути введения максимальный уровень содержания пре-

                                                                       43


парата в крови (62 мкг/мл) достигается через 30 мин, затем он постепенно
снижался и через 8 часов не превышал 1 мкг/мл. Период двукратного сни-
жения концентрации в крови (Т50%) составлял 0,9-1,1 часа.
    После внутривенных инъекций циклоферона препарат определяли в
крови в течение 6 часов. При этом максимальные концентрации были в два
раза выше, чем при внутримышечном (125 мкг/мл, а Т50% - 0,75-1,0 час).
    После перорального введения циклоферона в той же дозе (10 мг/кг)
препарат начинал улавливаться в крови только через 2 часа (7 мкг/мл).
Максимальное повышение концентрации до 18 мкг/мл наблюдалось через
3 часа, затем уровень концентрации постепенно снижался, но на низких
цифрах от оставался более продолжительное время, чем при внутримы-
шечном введении.
    Из организма циклоферон выводится в неизменном виде, главным об-
разом почками. Наибольшие концентрации препарата в моче после внут-
римышечного введения наблюдались через 30 минут. Максимальный уро-
вень концентрации в моче был в 3-6 раз выше, чем в крови. В дальнейшем
почечная экскреция циклоферона постепенно уменьшалась, и в заметно
снижающихся концентрациях препарат определялся в течение 24 часов, а в
следовых количествах (1-4 мкг/мл) - до 36 часов. Через 48 часов препарат в
моче не обнаруживался.
    Т50% для циклоферона в моче при внутримышечном введении составлял
3-3,5 часа, при внутривенном - 2-2,5 часа.
    При пероральном применении сохранялся тот же характер почечной
экскреции циклоферона, что и при других путях введения, но препарат в
моче определялся в соответственно более низких концентрациях (Сmax = 28
мкг/мл).


     ИССЛЕДОВАНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЦИКЛОФЕРОНА

    В разделе представлены результаты изучения динамики выведения
препарата циклоферон из организма человека. Исследования проводили на
группе практически здоровых добровольцев мужского пола из 5 человек.
Препарат вводили однократно парентерально (внутримышечно) в дозе 500
мг. Через определенные промежутки времени (40 минут, 1, 2, 3, 4, 6, 12, 40,
72 и 200 часов) отбирали пробы крови и определяли в них содержание
препарата. Изучено также содержание препарата в моче этих доброволь-
цев.
    Концентрация препарата в биологическом материале определялась ме-
тодом спектрофлуорометрии с использованием прибора СФЛ-2.

44


    Молекула циклоферона при УФ-возбуждении в широкой спектральной
области (200-390 нм) обладает интенсивной полосой флуоресценции (кван-
товый выход 0,8) в области 400-500 нм. Возбуждение на длинноволновом
краю полосы поглощения циклоферона (380 нм) не затрагивает большин-
ства компонентов плазмы крови и позволяет проводить определение доста-
точно селективно.
    Для достоверного определения содержания циклоферона в исследуе-
мых образцах были построены градуировочные кривые. Концентрацию
препарата определяли по интенсивности испускания на длине волны 448
нм, погрешность определения концентрации препарата не превышает 5%,
воспроизводимость результатов для нескольких проб была порядка 5%.
    Экспериментальные данные по содержанию препарата в образцах
плазмы и сыворотки крови приведены в таблице 22, из которой видно, что
концентрация препарата в крови достигает максимального значения менее
чем за 40 минут (0,65 часа), составив 0,108 - 0,110 отн. ед. и 522 - 544х105
мг/мл, и начинает снижаться, через 2 часа от момента введения препарата
концентрация его в крови снизилась в 9,8 и 11,4 раза, составив 53 и
48,6х105 мг/мл, а через 16 часов она уже составила 2,3х105 мг/мл и соответ-
ственно 0,001 отн.ед.
                                                                 Таблица 22
   Содержание циклоферона в плазме и сыворотке крови добровольцев
          в зависимости от времени после введения препарата
    Время                          Содержание препарата
 отбора проб           в плазме крови               в сыворотке крови
                                    5
    (часы)         отн.ед.        10 мг/мл       отн.ед.        105 мг/мл
     0,65           0,108           522,0         0,110          554,0
       1            0,060           207,0         0,064          234,0
       2            0,025            53,0         0,025           48,6
       3            0,013           23,2          0,0138          24,2
       4            0,006           13,4          0,007           13,4
       6            0,003            8,6          0,0032           8,6
       12           0,002            4,0          0,002            4,0
       16           0,001            2,3          0,001            2,3
       48           0,002            3,6          0,0014           9,0
       72           0,0396          59,8          0,042           64,6
      200           0,0344          0,20          0                0,0

   Через 48 часов во всех пробах наблюдается нарастание концентрации
препарата до 3,6х105 мг/мл в плазме и до 9,0х105 мг/мл в сыворотке крови,
составив 0,7 и 1,6% от 0,65 часов, через 72 часа концентрация препарата
составила соответственно 59,8х105 мг/мл и 64,6х105 мг/мл, т.е. 11,4 и 11,6%

                                                                            45


от 0,65 часа. Через 200 часов в сыворотке крови препарат определяется, а в
плазме его следы 0,20х105 мг/мл.
    Циклоферон циркулирует в кровеносном русле, находясь как в свобод-
ном, так и в связанном с белками плазмы крови состоянии. Вероятно, часть
препарата, связанная с фибриногеном, увлекается при свертывании крови
вместе с образовавшимся фибрином. Можно также предположить, что
циклоферон накапливается в органах и тканях ретикуло-эндотелиальной
системы и выводится из организма лишь через 90-100 часов.
    В таблице 23 приведены данные по содержанию препарата в моче доб-
ровольцев, которые коррелируют с приведенной в последней графе резуль-
татами по содержанию препарата в плазме крови. Отмечено, что при кон-
центрации препарата в плазме порядка 15-30 мг/мл концентрация в моче
составляет лишь 0,1-0,2 мг/мл, а по мере уменьшения содержания препара-
та в крови до 5-10 мг/мл его концентрация в моче увеличивается до 10-70
мг/мл, что свидетельствует о его выведении через почки.
                                                                Таблица 23
     Содержание циклоферона в моче в зависимости от времени отбора проб
      (в сравнении с концентрацией препарата в плазме крови этих же лиц)
Номер истории   Время      Концентрация препарата         Концентрация
   болезни    отбора, час в сыворотке крови, отн. ед     препарата, мг/мл
                                                        в моче     в плазме
         75            3              0,081              0,20          20
                       6              1,06                19           10
         81            3              0,120              0,25          30
                       6              1,45                70           10
         82            3              0,090              0,20          30
                       6              0,830               11           13
        116            3              0,055              0,10          15
                       6              0,640               60            5
        117            3              0,060              0,10          21
                       6              0,880               13            5

    Таким образом, период полувыведения препарата составляет 30-50 ми-
нут, через 48-72 часа наблюдается достоверное увеличение содержания
препарата в крови, составляющее от 2 до 3 % от максимального значения,
через 200 часов - в крови обнаруживается лишь следы препарата. Измене-
ние концентрации препарата в крови коррелирует с содержанием его в мо-
че, свидетельствуя о выведении его через почки.




46


    ТЕМПЕРАТУРНАЯ РЕАКЦИЯ ЖИВОТНЫХ НА ВВЕДЕНИЕ
          РАСТВОРА ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ

   Изучение температурной реакции животных на введение раствора ле-
карственной формы препарата циклоферон проведено в соответствии с
требованиями фармакопеи на кроликах массой 1,5-2 кг. Препараты разбав-
ляли 0,9% изотоническим раствором хлорида натрия до концентрации 5 и
10 мг/мл и вводили в ушную вену в объеме 1 мг/кг.
                                                            Таблица 24
      Температурная реакция кроликов на внутривенное введение
            лекарственной формы препарата циклоферон
Номер Дозы, Номер             Температура, °С             Максималь-
партии мг/кг кроли- Исход- После введения препарата через ный подъем
               ка    ная     1ч          2ч        3ч     температуры
               1     39,3    39,3       39,3      39,3         0
   1    5,0    2     39,4    39,3       39,2      39,2         0
               3     39,1    39,2       39,1      39,0        0,1
               4     39,5    39,6       39,4      39,6        0,1
   1   10,0    5     39,5    39,6       39,5      39,5        0,1
               6     39,1    39,4       39,3      39,3        0,3
               7     39,4    39,0       39,4      39,3         0
   2   10,0    8     39,4    39,4       39,4      39,5        0,1
               9     39,3    39,4       39,4      39,4        0,1
               10    39,0    39,3       39,1      39,2        0,2
   3   10,0    11    39,5    39,6       39,7      39,5        0,1
               12    39,2    39,2       39,1      39,1         0
               13    39,3    39,5       39,5      39,5        0,2
   4   10,0    14    39,2    39,1       39,2      39,2         0
               15    39,3    39,3       39,4      39,3        0,1
               16    39,0    39,3       39,6      39,3        0,6
   5   10,0    17    39,1    39,4       39,2      39,7        1,1
               18    39,9    39,5       39,9      39,5        1,0
               19    39,2    39,5       39,4      39,3        0,3
   6   10,0    20    39,5    39,7       39,8      39,7        0,3
               21    39,0    39,2       39,1      39,2        0,2
               22    39,2    39,0       39,9      39,2         0
   7   10,0    23    39,5    39,2       39,0      39,1         0
               24    39,5    39,2       39,2      39,0         0
               25    39,5    39,9       39,9      39,9        0,4
   8   10,0    26    39,3    39,5       39,6      39,5        0,1
               27    39,3    39,5       39,6      39,5        0,3


                                                                    47


    Результаты испытаний показывают, что лекарственная форма препара-
та циклоферон не обладает выраженными пирогенными свойствами. Внут-
ривенное введение препарата в дозах 5 и 10 мг/кг не вызывало подъема
ректальной температуры кроликов более чем на 0,6°С. Однако после внут-
ривенного введения одной из восьми испытанных партий наблюдался
подъем температуры, превышающий 0,6°С. С учетом этого обстоятельства
предложен тест на пирогенность. В качестве тестирующей дозы на пиро-
генность выбрана доза циклоферона 10 мг/кг массы тела кролика в 1 мл
изотонического раствора хлорида натрия для инъекций внутривенно. Пре-
парат считают выдержавшим испытание, если ни у одного из трех кроли-
ков повышение температуры не превышает 0,6°С, а по сумме трех измере-
ний не более чем на 1,4°С.



     ИССЛЕДОВАНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ
                    ЦИКЛОФЕРОНА

   В связи с тем, что интерферон способен оказывать противоопухоле-
вый и антиканцерогенный эффект (Kisner D.L et al., 1985; Напалков Н.П. с
соавт., 1988), целесообразным представлялось изучение противоопухоле-
вой активности циклоферона в опытах на животных. В данной работе ис-
следовалось влияние циклоферона на рост широко применяемых при ис-
пытаниях противоопухолевой активности различных лекарственных пре-
паратов перевиваемых опухолей - опухоли Эрлиха и лейкоза L1210 у мы-
шей и лимфосаркомы Плисса у крыс. Исследование проводилось в соот-
ветствии с установленными Фармакологическим комитетом принципами
экспериментальной оценки противоопухолевых препаратов (Софьина З.П.,
Сыркин А.Б., 1980). Результаты опытов подвергались стандартной стати-
стической обработке.
   Проведено три серии опытов на 6-8-недельных мышах-самках СВА,
6NMRI и DBA/2. В экспериментах использовался асцитный вариант кар-
циномы Эрлиха и лейкоз L1210. Животным перевивали подкожно по 0,2
мл асцитной жидкости карциномы Эрлиха или внутрибрюшинно по 0,2 мл
асцитной жидкости лейкоза. Мышей рандомизированно разделяли на
группы в соответствии с задачами экспериментов.
   В 1-й серии опытов изучено влияние циклоферона на рост карциномы
Эрлиха у мышей СВА. Опыты проведены на 4 группах животных. Под-
опытным животным вводили подкожно циклоферон в разовых дозах 50 и
100 мг/кг на 3, 4, 8, 12, 15-й и 19-й дни после перевивки. Для сравнения
другой группе подопытных животных вводили известный цитостатик цик-

48


лофосфан в дозе 50 мг/кг 1-кратно внутрибрюшинно на 3-й день после пе-
ревивки опухоли. Контрольным мышам вводили физиологический раствор
в те же сроки, что и циклоферон. За животными следили в течение всей
жизни.
    Во 2-й серии опытов изучено влияние циклоферона и его комбинации с
циклофосфаном на рост карциномы Эрлиха у мышей NMRI. Опыты прове-
дены на 5 группах животных. Циклоферон вводили подопытным живот-
ным в разовой дозе 10 мг/кг однократно с 3-го дня после перевивки или 5-
кратно с 3-дневными интервалами. При многократном введении оценивал-
ся комбинированный эффект циклоферона и циклофосфана, который вво-
дился так же, как и в 1-й серии опытов. Отдельная группа подопытных жи-
вотных получала только циклофосфан. Контрольным животным вводили
физиологический раствор. Опыт был завершен на 17-й день после пере-
вивки.
    В 3-й серии опытов изучалось 0 влияние циклоферона на рост переви-
ваемого лейкоза L1210. 6х106 клеток лейкоза L1210 были перевиты внут-
рибрюшинно мышам DBA/2 в объеме 0,2 мл 0,9% раствора хлористого на-
трия. Мыши были рандомизированно разделены на 4 группы и начиная с
1-го дня после перевивки получали подкожно 0,2 мл 0,9% раствора хлори-
стого натрия (1-я группа; контроль) или подкожно циклоферон в дозах 10
мг/кг каждый 3-й день (с 2-дневными перерывами между инъекциями; 2-я
группа), или циклоферон в такой же дозе и циклофосфан в дозе 50 мг/кг
в/бр однократно на 1-й день опыта (3-я группа), или только циклофосфан в
дозе 50 мг/кг в/бр на 1-й день опыта (4-я группа). Ежедневно регистриро-
валось время гибели животных с опухолью.
    Кроме того, в двух сериях опытов на 6-8-недельных крысах-самках
ЛИО изучено влияние циклоферона на рост лимфосаркомы Плисса. Жи-
вотным перевивали подкожно по 0,2 мл взвеси опухолевой ткани. Крыс
рандомизированно разделяли на группы по 10 животных в соответствии с
задачами эксперимента.
    В 4-й серии изучено воздействие многократного введения циклоферона
на рост лимфосаркомы Плисса. Наблюдали 4 группы животных. Подопыт-
ным крысам вводили подкожно циклоферон в разовых дозах 50 и 100 мг/кг
на 3, 4, 8, 12, 15-й и 18-й дни после перевивки. Для сравнения другой груп-
пе подопытных животных на 3-й день перевивки вводили однократно цик-
лофосфан в дозе 50 мг/кг. Контрольным крысам вводили физиологический
раствор хлористого натрия. За животными наблюдали в течение всей их
жизни.
    В 5-й серии опытов изучалось влияние циклоферона и его комбинации
с циклофосфаном на рост лимфосаркомы Плисса. Опыты были проведены


                                                                         49


на 5 группах животных. Схемы введения и дозы препаратов были такими
же, как описанные выше для опыта с мышами NMRI (2-я серия опытов).
    Во всех опытах препараты растворяли в 0,9% растворе хлористого на-
трия. Регистрировалось время появления пальпируемых опухолей и время
гибели животных с опухолями. Кроме того, на каждый 3-4-й день опыта
измеряли два взаимоперпендикулярных диаметра опухоли у каждой мыши
или крысы и вычисляли ее объем по формуле Шрека. В опытах на мышах
NMRI изучали также митотическую активность в опухолях на 17-й день
после перевивки. Три опухоли из каждой группы были фиксированы в 10%
формалине и после обычной гистологической обработки залиты в парафин.
Гистологические срезы толщиной 5-7 мкм были окрашены гематоксили-
ном и эозином и на них подсчитано число митозов на 1000 клеток. Резуль-
таты исследования подвергнуты статистическому анализу.

     Влияние циклоферона на рост карциномы Эрлиха у мышей СВА

                                                             Таблица 25
      Влияние циклоферона на рост карциномы Эрлиха у мышей СВА
                                       Воздействие,
      День                     средний объем опухоли, мм3
      опыта       Контроль     Циклоферон, Циклоферон, Циклофосфан,
                                  50 мг/кг      100 мг/кг  50 мг/кг
    7-й            103±32         135±27         353±79    125±46
    10-й           636±133        665±228        361±82    506±173
    12-й           314±82         480±204        637±204   146±71
    14-й          1392±290       1332±391       1485±284   760±284
    18-й           993±269       1638±500       1330±215  1765±771
    22-й          1137±269       2521±635      2393±1438  2784±927
    26-й          7782±1741     6658±1777      5807±1438  3938±509
    28-й          7984±1554     5186±1194      6973±1177  5589±749
Средняя продол-
жительность
жизни (сутки)       33±2,9       36±1,4        42±0,6*       31±2,7

   Результаты опыта представлены в таблице 25. Судя по данным, пред-
ставленным в таблице, циклоферон не оказывал существенного влияния на
рост карциномы Эрлиха у мышей СВА. Однако в дозе 100 мг/кг на 27,3%
увеличивал продолжительность жизни мышей с перевитой опухолью
(p<0,05).


50


      Влияние циклоферона и его комбинации с циклофосфаном
            на рост карциномы Эрлиха у мышей NMRI

   Учитывая, что циклоферон в дозах 50 и 100 мг/кг не оказывал сущест-
венного противоопухолевого эффекта, в данной серии препарат вводили в
меньшей разовой дозе - 10 мг/кг однократно или 5-кратно. При многократ-
ном введении изучался также комбинированный эффект циклоферона и
циклофосфана (табл. 26).
                                                                  Таблица 26
    Влияние циклоферона и его комбинации с циклофосфаном на рост
                 карциномы Эрлиха у мышей NMRI
                                  Воздействие,
День                      средний объем опухоли, мм3
опыта   Контроль    Циклоферон Циклоферон Циклоферон           Циклофосфан
                        1 раз         5 раз    5 раз, цикло-      1 раз
                                                 фосфан 1
                                                    раз
  7-й   68,6±23,5     68,6±13,8     68,1±32,8     9,3±6,9         6,3±2,3*
 10-й  312,9±101,9 279,9± 124,8 298,0±126,6 31,7±29,3*           69,6±50,9*
 12-й  772,1±187,0 435,9± 104,3 865,5±224,1 198,1±195,3        1176,7±1176,7
 14-й 1831,7±1136,2 1629,6± 672,5 1402,5±281,6 630,6±314,8     2883,0±2883,0
 17-й 1560,6± 170,7 1576,0± 908,2 2223,9±716,6 420,5±416,3     1076,9±1075,8
                                                      *

   Циклофосфан, известный противоопухолевый цитостатик, используе-
мый как препарат сравнения, оказывал достоверный ингибирующий эф-
фект только на 7-й и 10-й день опыта, тормозя рост опухоли на 78-91%.
   Однократное введение циклоферона приводило к существенному тор-
можению роста опухолей на 7-й и 12-й дни опыта (на 59 и 44%, соответст-
венно), хотя этот эффект носил характер тенденции. При многократном
введении циклоферона ингибирующий эффект в различные сроки опыта
колебался и не превышал 20% (p<0,05). Наибольший ингибирующий эф-
фект отмечен при комбинации введения циклоферона и циклофосфана,
особенно на 10-й и 17-й дни опыта, когда торможение роста опухолей со-
ставляло соответственно 90 и 73%. В другие сроки опыта обнаружена тен-
денция к торможению роста опухоли (на 66-86%).
   Данные изучения митотической активности в опухолях мышей различ-
ных групп представлены в таблице 27. Циклоферон при однократном вве-
дении не влияет, а при многократном введении - угнетает митотическую


                                                                          51


активность опухоли Эрлиха. Аналогичный эффект оказывает комбинация
циклоферона с циклофосфаном.
                                                                   Таблица 27
     Влияние циклоферона на митотическую активность опухоли Эрлиха
       Воздействие            Митотический индекс, %             Р*
Физ. раствор                           23,0                       -
Циклоферон, 10 мг/кг×1                 14,3                     >0,05
Циклоферон, 10 мг/кг×5                 9,0                      <0,05
Циклофосфан, 50 мг/кг×1                9,0                      <0,05


      Влияние циклоферона на рост лейкоза L1210 у мышей DBA/2

   Средняя продолжительность жизни контрольных мышей с перевитым
лейкозом составила 7,3±0,11 суток, при введении циклоферона - 67,5±0,25
суток, циклофосфана - 9,8±0,22 суток, а при их комбинации - 69,1±0,24.
Достоверное торможение опухолевого роста, по сравнению с контролем,
отмечено только в группах животных, получавших циклофосфан в комби-
нации с циклофероном.

      Влияние циклоферона на рост лимфосаркомы Плисса у крыс

    Результаты опыта представлены в таблице 28. Применение циклоферо-
на в большей дозе тормозит рост лимфосаркомы Плисса в ранние сроки
после начала опыта. Так, на 10-й день после перевивки опухоли ее объем
под влиянием циклоферона (100 мг/кг) был меньше, чем в контроле, на
30,3% (p<0,05). Однако в более поздние сроки после прекращения введе-
ния препарата объем опухоли в контрольной и подопытных группах суще-
ственно не различался. Применение известного цитостатика циклофосфана
оказало выраженное тормозящее влияние на рост лимфосаркомы Плисса у
крыс.
                                                                   Таблица 28
        Влияние циклоферона на рост лимфосаркомы Плисса у крыс
                                 Воздействие, средний объем опухоли, см3
       День опыта         Контроль Циклоферон, Циклоферон, Циклофос-
                                        50 мг/кг     100 мг/кг   фан, 50 мг/кг
          7-й               4 ± 0,6      6 ± 0,7       3 ± 0,5     0,7 ± 0,2*
          10-й             33 ± 2,3     27 ± 2,3      23 ± 2,3*     9 ± 1,5*


52



    
Яндекс цитирования Яндекс.Метрика