Единое окно доступа к образовательным ресурсам

Циклоферон. Клиническая фармакология и терапия: Руководство для врачей

Голосов: 2

В руководстве суммированы результаты многолетних исследований фармакологии и терапии отечественного индуктора интерферона - циклоферона (регистрационный № 95/211/5), обладающего широким спектром биологической активности. Представлены результаты экспериментальных и клинических исследований препарата, проведенных в ведущих научных и медицинских учреждениях РФ. Рассчитано на широкий круг врачей, фармацевтов, биологов, аспирантов и студентов медицинских вузов и всех интересующихся лекарственными средствами нового поколения.

Приведенный ниже текст получен путем автоматического извлечения из оригинального PDF-документа и предназначен для предварительного просмотра.
Изображения (картинки, формулы, графики) отсутствуют.
    улучшение общего состояния и местных проявлений заболевания, однако
не отмечено лабораторного (этиологического) выздоровления, т.е. в со-
скобном материале из гениталий определялись антигены хламидий и/или
герпеса.
    При комплексном обследовании больных с сочетанной хламидийно-
герпетической инфекцией гениталий из группы ID, проведенном после
окончания второго курса лечения, зарегистрирована более низкая эффек-
тивность лечения. Так, клиническое выздоровление и отсутствие антигено-
возбудителей в соскобном материале отмечено у 6 больных из 12, полу-
чавших лечение. У остальных 6 больных при улучшении общего состояния
и снижении интенсивности проявлений воспалительного процесса, не ус-
тановлено элиминации возбудителей.
    Лабораторные и клинические обследования больных воспалительными
заболеваниями мочеполовых органов из группы II, получавших аналогич-
ное лечение, но без циклоферона и экзогенных ИФН (контроль), выявили
значительно меньшую эффективность лечения. Среди больных с хлами-
дийной моноинфекцией урогениталий лечение доксициклином по упомя-
нутой выше схеме обеспечило клиническое выздоровление и элиминацию
С trachomatis у 5 из 7 больных. Несколько ниже оказалась эффективность
лечения и герпетической инфекции гениталий. Отсутствие герпетического
антигена в соскобном материале было зарегистрировано лишь у половины
из 6 больных генитальным герпесом. В группе из 12 больных с воспали-
тельными заболеваниями мочеполовых органов со смешанной хламидий-
но-герпетической этиологией и бактериальной микстинфекцией лишь у 7
отмечена элиминация хламидий и у 5 не обнаруживался герпетический ан-
тиген после проведенного курса лечения.
    Таким образом, применение индуктора ИФН-циклоферона в сочетании
с одновременным лечением больных воспалительными заболеваниями мо-
чеполовых органов хламидийно-герпетической этиологии препаратами
специфического действия и экзогенным ИФН значительно превышало эф-
фективность терапии по сравнению с лечением только препаратами спе-
цифического действия.
    В терапии генитального герпеса наиболее эффективен ацикловир (зо-
виракс). Он применяется как монопрепарат, так и в сочетании с иммуно-
модуляторами. Мы использовали при лечении 45 больных ГГ ацикловир
(20 больных) и циклоферон - 25 больных. Циклоферон назначали 1 раз в
сутки по 2 мл 12,5 % раствора в 1, 2, 4, 6-й и 8-й дни лечения (основная
группа). Пациенты контрольной группы получали ацикловир по 200 мг 5
раз в сутки в течение 5 дней. Диагностику заболевания осуществляли на
основании анемнеза, клиники, кольпоскопии и методом прямой иммуноф-
люоресценции (ПИФ).

                                                                     103


   Все больные (35 женщин и 10 мужчин) были в возрасте 24 - 42 лет, час-
тота рецидивов ГГ составляла 5-8 раз в год, длительность заболевания от 1
года до 5 лет. Герпетические высыпания локализовались у женщин пре-
имущественно в области больших и малых половых губ, промежности. У
мужчин на головке полового члена, крайней плоти и теле полового члена.
                                                                 Таблица 52
         Продолжительность основных клинических проявлений
                       генитального герпеса
                             Продолжительность симптомов (в днях)
      Симптомы                             Группа
                           Основная (n=25)       Контрольная (n=20)
Местные субъективные
проявления (боль, жже-
ние, зуд)                       4,1                       3,8
Интоксикация                    0,8                       1,0
Везикулярная стадия             1,8                       1,6
Эрозивная стадия                2,2*                      2,1*
Стадия эпителизации
(образование корочек)            2,6                      2,4
Продолжительность ре-
цидива                           6,6                      6,4

   Примечание. * - образование эрозии отмечено у 30 % больных основной и
40% лиц контрольной группы, что, на наш взгляд, обусловлено сравнительно
поздним (на 2-е сутки рецидива) назначением указанных препаратов.

   Как видно из таблицы при сопоставлении динамики основных клини-
ческих симптомов различий выявлено не было. Это указывает на высокую
эффективность нового препарата циклоферона при лечении рецидивов ГГ.
   Динамика изменений иммунологических показателей представлена в
таблицах 53 и 54. В группе больных, получавших циклоферон (основная),
после лечения отмечено достоверное увеличение показателей субпопуля-
ции Т-лимфоцитов и естественных киллеров, по сравнению с пациентами,
получавшими ацикловир (контроль). Следует отметить, что после лечения
циклофероном показатели активности естественных киллеров достигли
нормы.

                                                                 Таблица 53
                 Характеристика иммунограммы больных,
                     получавших циклоферон (n = 25)


104


             Показатели                      До лечения     После лечения
       +
   СДЗ (40-60%)** ЛФ                          31,6±1,88       48,6±4,16*
   СД4+ (30-40%) ЛФ                           20,2±2,16       34,4±2,18*
   СД8+ (10-20%) ЛФ                           11,4±2,4        14,2±3,86*
Естественные киллеры (30-35%)                 20,4±2,88       36,1±1,15*
                                                          Окончание табл. 53
               Показатели                    До лечения     После лечения
Супрессорная активность лимфоцитов:
   спонтанная (10-30%)                       12,2±1,16        25,2±3,4*
   Кон А индуцированная (до 30 ед)           30,7±1,88        46,4±4,7*
РБТЛ:
   спонтанная (200-400 имп/мин)               184±35           3102±44
   Кон А индуцированная (4000-12000          4011±392         6012±608
   имп/мин)
Иммуноглобулины классов:
   G (7-16 г/л)                               5,4±1,48        14,6±1,16*
   М (0,5-2,0 г/л)                           0,82±0,026        3,1±0,63*
   А (0,8-3,6 г/л)                            0,94±0,08        2,9±0,88*
   Примечание. * р<0,05; ** указана норма.

                                                                 Таблица 54
    Иммунологические показатели у больных генитальным герпесом,
                  получавших ацикловир (n = 20)
             Показатели                      До лечения     После лечения
       +
   СД3 ** ЛФ                                  33.7±2,16       39,4±2,08
   СД4+ ЛФ                                    21,4±3,42       25,3±1,16
   СД8+ ЛФ                                    12,3±1,87       14,1±0,82
Естественные киллеры                          21,6±3,89       28,3±2,31
Супрессорная активность лимфоцитов:
   спонтанная                                10,1±1,96         26,3±4,2*
   Кон А индуцированная                      33,1±1,38        37,6±2,26*
РБТЛ:
   спонтанная                                 178±24           288±47
   Кон А индуцированная                      3836±483         5618±513
Иммуноглобулины классов:
   G                                          7,1±1,33        13,6±1,88*
   М                                         0,53±0,016        2,8±0,76*
   А                                          1,1±0,31         2,4±0,41*
   Примечание. * р<0,05; ** показатели нормы указаны в таблице 53.


                                                                           105


    Результаты лечения оценивали по следующим показателям: увеличение
продолжительности ремиссии в 2 - 2,5 раза, сокращение в 2 раза сроков
разрешения высыпания, исчезновение других симптомов. Все пациенты
отметили со второго дня терапии стойкое улучшение самочувствия, исчез-
новение субъективных симптомов. Увеличение продолжительности ремис-
сии в 2 - 2,5 раза отмечено у 20 больных (80%), получавших циклоферон, и
у 17 (85%), получавших ацикловир. Вместе с тем следует подчеркнуть, что
курс терапии циклофероном в 3 - 3,5 раза дешевле аналогичного лечения
ацикловиром.
    Известно, что в фазе клинико-иммунологической ремиссии с целью
профилактики рецидивов ГГ можно использовать противогерпетическую
вакцину. Для вакцинотерапии были отобраны 32 больных рецидивирую-
щим ГГ в возрасте от 21 до 39 лет обоего пола. Частота рецидивов состав-
ляла 1 раз в 4-6 недель (часторецидивирующая форма ГГ), продолжитель-
ность болезни от 2 до 12 лет.
    Курс вакцинотерапии составлял 5 инъекций по 0,2 мл через 72 часа. За
сутки до введения вакцины больным назначали инъекции циклоферона
(5 инъекций по схеме). Через 10 дней повторяли курс вакцинотерапии со-
вместно с циклофероном. Вакцину в сочетании с циклофероном назначили
17 больным, а 15 - только вакцину. Во время лечения рецидивов заболева-
ния не было. Однако в течение 1 месяца после проведенной терапии у 3
больных (17,6 %), получавших вакцину и циклоферон, а также у 6 больных
(40%), получавших только вакцину, были зарегистрированы рецидивы ГГ,
которые купировались ацикловиром.
    Продолжительность ремиссии увеличилась в 2,5 - 3,5 раза после при-
менения вакцины в сочетании с циклофероном у 2 пациентов (11,7%), а у
12 (70,7%) - в 4 - 6 раз.
    Таким образом, новый отечественный индуктор интерферона циклофе-
рон может быть рекомендован для лечения больных герпетической инфек-
цией для купирования рецидивов, профилактики обострений заболевания с
использованием вакцины с циклофероном.

              Применение циклоферона при смешанных
                    урогенитальных инфекциях

   Широкое применение реконструктивных хирургических методик в ле-
чении заболеваний и последствий травм коленного сустава обусловлено
развитием ортопедии и доступностью квалифицированной ортопедической
помощи. Используемые в настоящее время реконструктивные операции на
коленном суставе, такие как корригирующие околосуставные остеотомии и
артропластика биологическими и небиологическими материалами, наносят
организму пациента значительный повреждающий эффект. Они приводят к

106


истощению и декомпенсации защитно-приспособительных возможностей
организма и поэтому в послеоперационном периоде требуется применение
интенсивной терапии, направленной на восстановление гомеостаза и пре-
дупреждение осложнений.
    С целью повышения неспецифической резистентности организма боль-
ного в клинике Российского НИИТО им. Р.Р. Вредена до оперативного ле-
чения применяется терапия циклофероном. Препарат вводили в виде 12,5%
раствора внутривенно или внутримышечно. Для проведения лечебно-
профилактического курса циклоферон применяли один раз в сутки на 1, 2,
4, 6, 8, 10-й и 12-й день. Для закрепления эффекта возможно повторение
курса лечения. По данным исследований фирмы “Полисан”, выявлены хо-
рошая переносимость препарата у больных, отсутствие побочных эффек-
тов, хорошая сочетаемость с другими лекарствами. Циклоферон быстро
попадает в ткани организма, проникает через гематоэнцефалический барь-
ер, оказывает эффективное пролонгированное действие в очагах инфекции.
    В отделе экспериментально-клинической хирургии Российского НИИ-
ТО им. Р.Р. Вредена предоперационная циклоферонотерапия проведена 27
пациентам с заболеваниями коленного сустава и сочленяющихся в нем
костей. Более половины больных (15 человек) страдали гонартозом,
4 больных - с околосуставными опухолями, 3 - сложными суставами бед-
ренной или большеберцовой костей, по 2 больных с постиммобилизацион-
ными контрактурами коленного сустава и ревматоидным полиартритом;
1 больной с анкилозом коленного сустава. Впоследствии этим пациентам
выполнены хирургические вмешательства на пораженном сегменте: 12
больным эндопротезирование коленного сустава, 8 - корригирующие око-
лосуставные остеотомии бедренной или большеберцовой костей, внеоча-
говый остеосинтез ложного сустава - 3 пациентам, мобилизующие опера-
ции на коленном суставе - 2, реэндопротизирование коленного сустава - 2.
                                                                Таблица 55
   Оценка функции коленного сустава при лечении циклофероном, балл
         Признаки             До лечения       Результат после лечения
                                           Хороший Удовлетворительный
Боль при ходьбе                  20           35               35
Боль в покое                      5           15               15
Дистанция ходьбы                  4            4                4
Ходьба по лестнице                0            4                1
Подъем с кресла                   3            4                3
Дополнительная опора              3            5                3
Амплитуда движений:
   активных                       3           5             4
   пассивных                      3           5             4
   сгибательная контрактура       3           5             5

                                                                       107


Сила мышц                            2            3               1
Боковая стабильность                 2            3               3
Передне-задняя стабильность          1            1               1
                      Всего:         49          89               79
   Стойкий положительный эффект при лечении больных с поражениями
коленного сустава за весь период наблюдения (более года) отмечен у 23
больных (71,9%). Ни у одного из них не возникла необходимость в по-
вторной госпитализации.
   По данным рентгенологического обследования отмечена стабилизация
патологического процесса и отсутствие признаков его прогрессирования
как в бедренно-большеберцовом, так и в бедренно-надколенном сочлене-
ниях.
   Исследование иммунного статуса в динамике наблюдения (табл. 56)
свидетельствовали о нормализации показателей у больных, прошедших
курсовое лечение циклофероном.
                                                                   Таблица 56
              Динамика показателей иммунного статуса на фоне
                        лечения циклофероном, %
 Показатели         До                 После лечения             Здоровые
                  лечения   1 неделя 5 недель 3 месяца 6 месяцев
Т-лимфоциты          73       70,1     72,2      64,5     71       64-70
Т-лимфоциты
активные            51,2      47,3        56,0    48,0      67         59-66
В-лимфоциты         12,3      10,2        10,2     7,5     21,0        15-17
ФИ                  76,2      71,6        71,6    74,0      73         83-96
ФЧ                   3,0      3,0         3,2     3,2      3,5         2,7-3,7

      Примечание. ФИ - фагоцитарный индекс; ФЧ- фагоцитарное число.

   У всех больных отмечена хорошая переносимость циклоферона, отсут-
ствовали аллергические проявления и не отмечено изменений в виде ин-
фильтратов, эритем в месте введения препарата.
   Таким образом, учитывая высокую эффективность (до 85 %) циклофе-
рона у больных с ДДЗ коленного сустава, проявляющуюся в первую оче-
редь в купировании болевого синдрома, целесообразно его применение и у
больных с ДДЗ другой локализации (тазобедренного, плечевого, локтевого,
голеностопного суставов).
   Среди больных исследуемой группы в послеоперационном периоде на-
блюдали единичные осложнения технического характера, связанные с осо-
бенностями применяемых конструкций и материалов. Воспалительных ос-
ложнений не отмечено. Таким образом, применение циклоферона оправда-

108


но для профилактики послеоперационных осложнений при хирургическом
лечении больных с патологией коленного сустава на фоне иммунодефици-
та.
        Опыт применения высоких доз препарата циклоферон
      у больных раком молочной железы IV клинической стадии

    С целью изучения эффективности противоопухолевого антипролифера-
тивного действия препарата у больных раком молочной железы методом
случайной выборки были сформированы две группы больных по 8 человек.
Критерии отбора - IV клиническая стадия при отсутствии эффекта от про-
водимой стандартной химиотерапии. В 1-й группе применяли стандартную
лечебную терапию СМФ, эффект от которой достоверно не отличался от
ожидаемого.
    Во 2-й группе параллельно с СМФ-терапией дополнительно применяли
циклоферон 12 инъекций по 1000 мг (8 мг в/в в сутки) в течение 30 дней
(1,2,4,6,8, II, 14, 17, 20, 23, 25 и 30 дни). На время проведения курса препа-
рат антиэстрогенового ряда (тамоксифен или ориметен) был отменен толь-
ко во 2-й группе.
    Установлено, что у 6 из 8 человек (75 %) во 2-й группе усиления эф-
фекта химиотерапии отмечено не было. У двух оставшихся больных (25 %)
возраст 59 и 75 лет отмечен выраженный противоопухолевый эффект, про-
явившийся в уменьшении вторичного отека кожи, исчезновении внутри-
кожных метастаз, внутриопухолевый распад у одной больной без призна-
ков прогрессии заболевания.
    Немаловажным фактом использования циклоферона является стабили-
зация гематологических и биохимических показателей.
    Так как интерферон может усиливать чувствительность и количество
рецепторов эстрогенов, представляется клинически целесообразным ис-
следовать применение циклоферона у больных раком молочной железы
старше 55 лет в сочетании с базовой полихимиотерапией и после нее в со-
четании с антиэстрогеновыми препаратами.

       Эффективность циклоферона в терапии острых лейкозов

   Все больные острым лейкозом в соответствии с программой клиниче-
ского изучения препарата циклоферон, получавшие лечение в период ре-
миссий заболевания (n=22), были разделены на 4 группы: 1-я - больные
острым нелимфобластным лейкозом (ОНЛЛ), получавшие стандартную
химиотерапию в ремиссии (n=9); 2-я - больные ОНЛЛ, получавшие кроме
стандартной химиотерапии курсы лечения циклофероном (3 введения: 1, 2,


                                                                          109


4-й день после окончания курса химиотерапии по 2,0 мл 12,5% раствора
внутривенно) (n=7); 3-я - больные острым лимфобластным лейкозом
(ОЛЛ), получавшие стандартную химиотерапию в период ремиссии (n=4);
4-я - больные ОЛЛ, получавшие кроме стандартной химиотерапии в пери-
од ремиссии заболевания курсы лечения циклофероном (n=2). Кроме того,
2 больным ОЛЛ и 1 больному ОНЛЛ, имеющим частичную ремиссию и
резистентность к химиотерапии, наряду с программами химиотерапии
проводили курсы лечения циклофероном (5-я группа, n=3).
    В 1-й группе больных в исследуемый период было отмечено развитие
рецидива заболевания у 3 (33%) пациентов, общая и безрецидивная выжи-
ваемость - 67%.
    Во 2-й группе больных (группа с циклофероном) рецидив заболевания
не развился ни у одного больного, общая и безрецидивная выживаемость
100%.
    В 3-й группе больных в исследуемый период ремиссия сохраняется у
всех больных -100%.
    В 4-й группе - рецидив развился у 1 (50%) больного.
                                                             Таблица 57
                         Наблюдаемые больные
Группа   Возраст   Пол   Форма ОЛ   Лечение       Исход заболевания
  1-я      35       ж    ОНЛЛ, М5      ХТ          рецидив, смерть
           62       ж    ОНЛЛ, М2     - // -          ремиссия
           17       м    ОНЛЛ, М5     - // -           рецидив
           16       м    ОНЛЛ, М3     - // -          ремиссия
           52       м    ОНЛЛ, М2     - // -             - // -
           58       ж      - // -     - // -             - // -
           24       ж      - // -     - // -             - // -
           29       ж      - // -     - // -           рецидив
           46       ж    ОНЛЛ, М3     - // -   смерть на фоне ремиссии
  2-я      48       м    ОНЛЛ, М3   ХТ+Цф             ремиссия
           24       м    ОНЛЛ, М5     - // -             - // -
           22       м    ОНЛЛ, М2     - // -             - // -
           43       м      - // -     - // -             - // -
           36       ж      - // -     - // -             - // -
           40       м    ОНЛЛ, М5     - // -             - // -
           16       м      - // -     - // -             - // -
  3-я      62       ж      ОЛЛ         ХТ                - // -
           59       м      - // -     - // -             - // -
           24       м      - // -     - // -             - // -
           16       м      - // -     - // -             - // -
  4-я      34       ж      - // -   ХТ+Цф              рецидив
           16       м      - // -     - // -          ремиссия

110


  5-я      29        м         - // -    - // -        прогрессия
           61        м         - // -    - // -           - // -
           44        м        ОНЛЛ       - // -    отсутствие эффекта
   Применение циклоферона положительно влияло на показатели клеточ-
ного иммунитета (таблица 58).
                                                              Таблица 58
    Показатели Т-клеточного иммунитета у наблюдаемых больных, %
Показатели клеточ-            До            После        После курса
 ного иммунитета         химиотерапии   химиотерапии     циклоферона
       CD3+                56,3±4,2       51,0±7,7         60,1±4,2
       CD4+                23,6±2,8       13,2±2,1         30,0±2,3
       CD8+                23,9±3,9       15,3±2,3         16,1±2,2
      CD22+                16,1±4,4       15,1±4,2         13,3±3,5
       DR+                 25,7±6,0       12,6±1,6         19,1±4,8
      CD16+                13,3±3,8       13,8±2,0         18,6±2,6
      CD25+                19,9±4,7       14,1±2,2         14,5±2,3
       CD7+                19,2±4,1       19,1±4,2         21,4±1,5
    CD4+/CD8+              1,13±0,12      1,07±0,13        1.88±0,1

    Наблюдали нарастание Т-лимфоцитов с различной фенотипической на-
правленностью под воздействием терапии циклофероном (СD3+, СD4+,
CD16+ в пределах от 3,8 до 6,4%).
    Таким образом, предварительные клинические результаты позволяют
сделать следующие выводы:
    Циклоферон при внутривенном применении у больных острым лейко-
зом не оказывает побочных эффектов и не вызывает осложнений. Не выяв-
лено влияния циклоферона на биохимические показатели крови.
    Циклоферон нивелирует отрицательный эффект химиотерапии на пока-
затели клеточного иммунитета.
    В группе больных острым нелимфобластным лейкозом добавление к
стандартной химиотерапии в ремиссии курсов лечения циклофероном
снижает риск рецидива заболевания и улучшает показатели общей и безре-
цидивной выживаемости, хотя эти результаты носят пока предварительный
характер из-за малочисленности групп больных и короткого времени на-
блюдения за больными.
    В группе больных острым лимфобластным лейкозом говорить о ре-
зультатах применения циклоферона пока преждевременно из-за малочис-
ленности наблюдений, но нельзя исключить негативного влияния послед-
него на течение заболевания.


                                                                        111


   Наиболее перспективным, по-видимому, является применение цикло-
ферона у больных острыми нелимфобластными лейкозами на этапе по-
стремиссионного лечения.

                         Библиографический список

    1. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж. П. Материалы и основные экспери-
менты по изучению мозга и поведения. М: Высшая школа, 1991.
    2. Биохимические методы исследования в клинике: Справочник / Под ред.
акад. АМН СССР А.А. Покровского. М.: Медицина, 1969.
    3. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования био-
логически активных веществ. М.: Медицина, 1974.
    4. Додсон Р., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. М.: Мир, 1991.
    5. Кигель Г.Б., Харабад Жах-Ян Я. Показатели биологической нормы для
лабораторных животных. Ростов-н/Д, 1978.
    6. Государственная фармакопея СССР. М., 1983.
    7. Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств
(РД 64-126-91). М.: МЗ России, ФК, 1992.
    8. Проблемы нормы в токсикологии / Под ред. проф. И.М. Трахтенберга. М.:
Медицина, 1991.
    9. Прозоровский В.Б., Прозоровская М., Демченко В.М. Экспресс-метод оп-
ределения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакол. токсикол. 1978.
№ 4. С. 497-502.
    10. Руководящие методические материалы по экспериментальному и клини-
ческом изучению новых лекарственных средств. Часть 1,3. Фармакологический
комитет. М., 1975. 1981.
    11. Саноцкий И.В., Уланова И.П. Критерии вредности в гигиене и токсико-
логии при оценке опасности химических соединений. М.: Медицина, 1975. 318 с.
    12. Требования к доклиническому изучению общетоксического действия но-
вых фармакологических веществ (временные методические рекомендации). М.:
МЗ СССР, ФК, 1985.
    13. Лабораторные методы исследования в клинике /Под ред. проф. В.В.
Меньшикова. М.: Медицина, 1987.
    14. Напалков Н.П., Яковлев Г.М., Анисимов В.Н., Морозов В.Г., Хавинсон
В.Х. Перспективы применения препаратов тимуса для профилактики рака //
Вопр. онкологии, 1988. Т. 34. № 5. С. 515-521.
    15. Софьина З.П., Сыркин А.Б., Голдин А., Кляйн А. Экспериментальная
оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США, М.: Медицина, 1980.
    16. Drug registration requirements in Japan (5-th edition). Tokyo: Yakuji Nippo
LTD, 1993.
    17. Guideline for the format and content of nonclinical pharmacology / toxicology
of the aplication. U. S. A., U. S. department of health and human services /U. S. gov-
ernment printing tice, 1987.

112



    
Яндекс цитирования Яндекс.Метрика