Единое окно доступа к образовательным ресурсам

Циклоферон. Клиническая фармакология и терапия: Руководство для врачей

Голосов: 2

В руководстве суммированы результаты многолетних исследований фармакологии и терапии отечественного индуктора интерферона - циклоферона (регистрационный № 95/211/5), обладающего широким спектром биологической активности. Представлены результаты экспериментальных и клинических исследований препарата, проведенных в ведущих научных и медицинских учреждениях РФ. Рассчитано на широкий круг врачей, фармацевтов, биологов, аспирантов и студентов медицинских вузов и всех интересующихся лекарственными средствами нового поколения.

Приведенный ниже текст получен путем автоматического извлечения из оригинального PDF-документа и предназначен для предварительного просмотра.
Изображения (картинки, формулы, графики) отсутствуют.
                                                              Таблица 48
         Варианты рациональной лекарственной терапии острых
                      герпетических кератитов
   Основные         Возможные      Оптимальные ком-        Эффективность
   препараты         побочные     бинации препаратов     использования (+/-)
                     действия                          Поверхност- Глубокие
                                                       ные формы     формы
Химиопрепараты     Жжение, то-    Интерфероны и их
различных групп:   чечная кера-   индукторы (особен-
   Ацикловир       топатия        но полудан), анти-       +           +
   (Зовиракс)                     оксиданты
   Видарабин Токсичен не-                                  +           +
     (Ара-А) значительно;         -”-
   Офтан-ИДУ точечная кера-
    (Керецид)топатия, ал-         -”-                      +           -
             лергизирую-
             щее действие
Трифтортими- Раздражающее
  дин (ТФТ)  действие как и       -”-                      +           -
                 у ИДУ
  Вирулекс                  Интерфероногены                -           +
  Бонафтон   Раздражение     Антиоксиданты                 +           +
             тканей глаз
 Флореналь   Жжение, дер-
             матоз век,
             возможно раз-        -”-                      +          +/-
             витие аллер-
             гической ре-
             акции
  Теброфен   Кратковре-
             менное жже-
             ние слизистой        -”-                      +           -
             оболочки гла-
             за
   Оксолин   Кратковре-
             менное жже-
             ние слизистой        _”_                      +           -
             оболочки гла-
             за
   ДНКаза           -              -                       +           -
Интерфероно-
    гены:
   Полудан   Крайне редко Ацикловир, чигаин,               +           +
             вызывает ал-        ИДУ

                                                                            93


                 лергическую
                 реакцию
                 действия                             Поверхност- Глубокие
                                                      ные формы    формы
                                                         Окончание табл. 48
     Основные     Возможные       Оптимальные ком-        Эффективность
     препараты     побочные      бинации препаратов     использования (+/-)
                   действия                           Поверхност- Глубокие
                                                      ные формы     формы
     Пирогенал   Иногда плохая
                 переносимость
                 при субконъ-
                 юнктивальных            -                +           -
                 инъекциях,
                 обострение
                 кератита

 Продигиозан      Необходимо
                 определить              -                +           -
                 переносимость
                 препарата
  Интерфероны:
Лейкоцитарный                    Ацикловир, ИДУ
      альфа-            -       или ТФТ; антиокси-        +          +/-
 интерферон ак-                       данты
  тивностью 200
       ЕД/мл
Лейкоцитарный
альфа-интерфе-
рон активностью         -               -”-               +          +/-
10000МЕ/мл (ин-
      терлок)
 α2В-ИФН Реа- Усиление ро-
ферон (1 млн ЕД говичного
    в 1 ампуле)  синдрома,              -”-               +           -
                 отек и гипере-
                 мия конъюнк-
                 тивы
Берафон (анало-
гичен реаферону)        -           Ацикловир             +           -
 Специфические
 иммунные сред-
        ства:
  Противокоре-          -        Антивирусные хи-         +           -
   вой гамма-                     миопрепараты

94


   глобулин
 Нормальный
 иммуноглобу-         -               -”-             +           -
     лин
    Чигаин            -        Индукторы интер-       +           -
                               ферона (полудан)
      Влияние циклоферона на репаративный остеогенез
               при переломах в эксперименте
   Проблема лечения больных с диафизарными переломами длинных кос-
тей продолжает оставаться актуальной до настоящего времени. Это обу-
словлено как большой частотой переломов среди всех повреждений опор-
но-двигательной системы, так и большим количеством неблагоприятных
исходов лечения. Неудовлетворительные исходы лечения при закрытых
диафизарных переломах наблюдаются у 10-34% пострадавших. Причина-
ми неблагоприятных исходов лечения наиболее часто являются нарушения
консолидации перелома (медленное сращение, формирование ложного
сустава), приводящие к стойкой утрате трудоспособности людей молодого
возраста.
   Отечественными и зарубежными травматологами предложено большое
число методов, способствующих оптимизации репаративной регенерации
костной ткани при переломах трубчатых костей. Однако большинство из
них не нашли широкого клинического применения либо из-за низкой эф-
фективности, либо из-за сложности и необходимости использования гро-
моздкого оборудования.
   Эффективных фармакологических препаратов, оказывающих воздейст-
вие на формирование костной мозоли, до сегодняшнего дня предложено не
было.
   В настоящем исследовании приведены результаты изучения циклофе-
рона в эксперименте на животных с изолированными переломами длинных
костей.
   Препарат циклоферон перед введением животным разводили дистил-
лированной водой. Вводили подкожно в дозе 100 мг/кг массы тела через 24
часа после экспериментального перелома, затем на вторые, четвертые,
шестые, восьмые и десятые сутки.
   Экспериментальные животные: беспородные половозрелые белые кры-
сы- самцы массой тела от 180 до 220 г, содержащиеся в обычных условиях
вивария.
   Операции осуществляли под общим обезболиванием (3 мл 1% раствора
гексенала внутрибрюшинно). Операционное поле обрабатывали обычным
способом.
   Поднакостнично обнажали участок бедренной кости в средней трети
диафиза, остеотомировали (пересекали) ее и сразу же фиксировали отлом-

                                                                      95


ки спицей Киршнера, проведенной интрамедулярно антероградно. Рану
послойно ушивали наглухо, дополнительную иммобилизацию не применя-
ли.
    В эксперименте использованы две группы животных: 1-я - крысы, ко-
торым вводили цикоферон (опыт); 2-я - крысы, которым подкожно вводи-
ли физиологический раствор (контроль). В каждую группу вошли по 32
животных. Крыс выводили из опыта еженедельно со дня операции до 8 не-
дель по 4 животных на каждый срок. После операции, а также после забоя
всем животным осуществляли рентгенографию оперированной конечно-
сти. У забитых животных производили забор правой бедренной кости для
определения содержания фосфатов в минеральном матриксе. Содержание
фосфора определялось по методу Фиске и Себероу.
    Критерии оценки эффективности препарата:
    - динамика консолидации фрагментов по данным рентгенограмм опе-
рированной конечности;
    - уровень содержания фосфатов в минеральном матриксе правой бед-
ренной кости в опыте и контроле.
    В результате наблюдения за поведением животных установлено, что
после операции двигательная активность крыс контрольной группы вос-
станавливалась до нормальной через 3 - 3,5 недели. Следует отметить, что
уже с первых суток после операции крысы сами подходили к воде и корму.
Нагружать оперированную конечность крысы начали через 2 - 2,5 недели.
    Животные опытной группы с первых суток после операции хорошо ели
обычный корм, через 1,5 недели после операции начинали активно нагру-
жать оперированную конечность. Их двигательная активность возросла до
нормальной через 2 - 2,5 недели, т. е. в среднем на 7 суток раньше, чем в
контрольной группе.
    При анализе рентгенограмм установлено, что в контрольной группе
изолированный перелом бедренной кости срастался через 7 - 8 недель, ко-
гда формировалась муфтообразная костная мозоль, включавшая концы
обоих фрагментов. В эти же сроки переставала прослеживаться плоскость
перелома.
    В опытной группе аналогичные рентгенологические признаки консо-
лидации отмечены в среднем на 7 суток раньше (р< 0,001).
    Содержание фосфатов в минеральном матриксе 64 образцов, получен-
ных при забое экспериментальных животных после моделирования пере-
лома правой бедренной кости, определяли по методу Фиске и Себероу.
Полученные данные сглаживали сплайнами с параметрами модели Р=0,5.
    Установлено, что после изолированного перелома бедренной кости у
животных контрольной группы содержание фосфатов в остеотомирован-
ной бедренной кости колеблется вокруг тренда, величина которого снижа-
ется после травмы до 32 суток (на 12%), после чего увеличивается (на 1%).

96


После удаления тренда получена волнообразная кривая с расстояниями
между максимумами 12±4 суток.
    Содержание фосфатов в правой бедренной кости у животных опытной
группы колеблется вокруг тренда, величина которого снижается только до
14-х суток (на 7 %), после чего начинает резко увеличиваться до нормаль-
ного уровня. После удаления тренда получается волнообразная кривая с
расстояниями между максимумами 10,4±3,7 суток.
    Увеличение содержания фосфатов в костной ткани животных опытной
группы с 15-х суток свидетельствует об активном формировании и обызве-
ствлении фиброзно-хрящевой мозоли и построении костной, после чего
наступает этап ремоделирования вновь образованной костной ткани с упо-
рядочением костных балочек, нарастанием рентгенологической плотности
мозоли и постепенным исчезновением ренгенологически выявляемого
просветления, соответствующего плоскости перелома.
    Таким образом, результаты, полученные при экспериментальных ис-
следованиях, можно объяснить высокими остеоиндуктивными свойствами
используемого препарата циклоферон, который оказывает влияние на про-
цесс минерализации костной ткани при изолированных переломах трубча-
тых костей.
    Парентеральное введение препарата стимулирует у экспериментальных
животных репаративный остеогенез, протекающий в области перелома
трубчатой кости.
    Следовательно, циклоферон может быть рекомендован для клиническо-
го изучения как средство, ускоряющее остеогенез при переломах костей.

               Эффективность терапии циклофероном
                    нейровирусных инфекций

    Наиболее частой формой клещевого энцефалита является серозный ме-
нингит. Сходные с ним проявления имеет серологически верицированный
в 1985 г. в России клещевой боррелиоз - болезнь Лайма (Коренберг Э.И. и
др., 1990; Деконенко Е.П. и др., 1991). Дифференциальная диагностика
этих этиологически разных заболеваний, вызываемых укусом клещей од-
ного рода, трудна и основывается на данных серологических исследова-
ний, которые можно использовать лишь в поздние сроки от начала болезни
(Караванов А.С. и др., 1990).
    Изменение показателей интерферонового статуса при серозных менин-
гитах, в том числе клещевой природы, коррелируют с тяжестью течения
болезни и наиболее выражены в острой стадии болезни (Ширшова Е.В.,
1989; Устинова О.Ю. и др., 1990). Следует отметить, что повышение ин-
терферонового уровня защиты является необходимым условием лечения
нейровирусных инфекций.

                                                                      97


    Ранее в экспериментах на животных показан выраженный защитный и
лечебно-профилактический эффект низкомолекулярного индуктора интер-
ферона - циклоферона - в лечении клещевого энцефалита (Чижов Н.П.,
Ильенко В.И., 1992). Обладая иммуномоделирующими свойствами, цик-
лоферон может при клещевом боррелиозе успешно сочетаться с антибио-
тикотерапией.
    Целью данного исследования явилось изучение эффективности цикло-
ферона в комплексной терапии серозных менингитов клещевой природы.
    Обследован 51 человек (27 мужчин и 24 женщины) с различными кли-
ническими формами серозных менингитов клещевой природы. Циклофе-
рон получали 30 человек, 21 больному проводили стандартную базисную
терапию с плацебо. Исследования выполнены двойным слепым (плацебо-
контролируемым) методом.
    Эффективность циклоферона оценивали по клинико-лабораторным по-
казателям неврологического и интерферонового статуса.
    Возраст больных колебался от 19 до 42 лет. Обследовано 35 человек с
диагнозом серозный менингит клещевой природы. С менингиальной фор-
мой клещевого боррелиоза - 19 больных и 16 больных - со смешанной
формой (клещевой энцефалит + клещевой боррелиоз).
    Клинически определяли симптоматику острого менингита, синдромы
энцефалопатии. Лабораторный диагноз верифицирован серологическим
исследованием парных сывороток в реакциях непрямой гемагглютинации с
антигеном клещевого энцефалита, торможения гемагглютинации с антите-
лами к иммуноглобулину М клещевого энцефалита, реакцией непрямой
иммунофлуорисценции с антигеном клещевого боррелиоза. Препарат на-
значали внутримышечно по 2 мл (250 мг) один раз в день по следующей
схеме: 1, 2, 4, 6-й и 8-й дни. Курсовая доза составила 1250 мл (1,25 г). В
качестве плацебо использовали физиологический раствор.
    Обследование включало общесоматический и неврологический осмот-
ры, клинические, биохимические, иммунологические анализы крови и лик-
вора.
    Трижды - в остром и подостром периодах заболевания (соответствова-
ло до, в середине и по окончании лечения циклофероном) - у больных оп-
ределяли интерфероновый статус. Исследовали следующие параметры:
уровень суммарного интерферона в крови, а также α и γ-типов интерферо-
нов, способность лейкоцитов крови больных продуцировать интерферон α-
и γ-типа in vitro под воздействием циклоферона.
    Для оценки функциональной активности каждого звена системы ин-
терферона (α/β и γ) вычисляли коэффициент относительной диффузии (К),
который характеризует состояние клеток-продуцентов интерферона и от-
ражает возможность выхода индуцированного интерферона из клетки во


98


внеклеточную жидкость. Для здоровых лиц, не имевших признаков забо-
левания, Кα равен 0,7-1,2, Кγ - 0,5-0,7.
   Математическую обработку результатов исследования проводили с ис-
пользованием методов вариационной статистики (Иванов Ю.И., Погоре-
люк О.Н., 1990).
   Эффективность циклоферона в комплексном лечении оценивали на ос-
нове динамики клинического статуса, нормализации температуры, улуч-
шения общего самочувствия, санации ликвора и показателей интерфероно-
вого статуса.
   Установлено, что в контрольной группе показатели интерферонового
статуса были следующими: содержание интерферона в сыворотке -
0 ЕД/мл, способность к образованию α/β-интерферона 48,6±3,9 ЕД/мл,
способность к образованию γ-интерферона - 19,9±2,2 ЕД/мл.
   В процессе лечения циклофероном у больных с менингеальной формой
клещевого энцефалита уже в ранние сроки повышаются содержание
α-интерферона в крови и снижается интерфероногенез, хотя в целом спо-
собность к продукции γ-интерферона остается в 1,5 раза выше по сравне-
нию со здоровыми. У 4 больных циклоферон стимулировал избирательно
α-звено интерферона. По мере стихания воспалительного процесса падает
содержание в крови γ-интерферона, вместе с тем способность к его про-
дукции сохраняется на высоком уровне (33,4±2,1 ЕД/мл), что указывает на
потенциальную возможность легко воспроизводить его в случае дефицита.
                                                                      Таблица 49
     Показатели интерферонового статуса при менингеальной форме
    клещевого энцефалита в процессе лечения циклофероном (ЕД/мл)
   Срок     Способность к образо-      Сывороточный           Коэффициент отно-
 обследо-    ванию интерферона          интерферон           сительной диффузии
  вания      α/β-ИФН     γ-ИФН      α/β-ИФН γ-ИФН               Кα        Кγ
До начала
лечения      25,8±1,8   40,7±2,4* 11,1±1,1* 14,3±1,2*          0,43      0,35
После ле-
чения        28,0±1,9   33,4±2,1* 19,5±1,5*       0,8±0,1*     0,59      0,02

   * р<0,05 - 0,001 в сравниваемых показателях.

    Динамика интерферонового статуса у больных клещевым боррелиозом
(табл. 50) характеризовалась снижением способности к образованию
α-интерферона и повышением содержания γ-интерферона в крови. При
этой нозологической форме циклоферон стимулирует и α- и γ-интерферо-
ногенез уже в ранние сроки (К=0,78, К=0,75). Это особенно выражено у

                                                                                99


больных, имевших исходно низкие титры α- и γ-интерферона. Например,
при способности к продукции α-интерферона - 6,7 ЕД/мл и γ-интерферона
- 0,7 ЕД/мл и отсутствия сывороточного интерферона в середине лечения
циклофероном способность к образованию α- и γ-интерферона возрастает
соответственно до 16,8 и 0,9 ЕД/мл и 26,2 ЕД/мл.
                                                                  Таблица 50
      Показатели интерферонового статуса при менингеальной форме
      клещевого боррелиоза в процессе лечения циклофероном (ЕД/мл)
   Срок      Способность к образо-    Сывороточный       Коэффициент относи-
 обследо-     ванию интерферона        интерферон         тельной диффузии
   вания     α/β-ИФН     γ-ИФН     α/β-ИФН γ-ИФН            Кα        Кγ
До начала
лечения      21,6±1,5   21,6±1,5   10,5±1,1   5,1±0,5      0,49      0,32
В середи-
не лечения   22,0±1,4   20,8±1,5   17,2±1,2   15,7±1,3     0,78      0,75
После ле-
чения        14,9±1,3   14,6±1,2   8,5±0,9    11,6±1,0     0,57      0,79
Р 1-2            -       <0,01     <0,001      <0,001        -         -
Р 2-3         <0,001     <0,01     <0,001      <0,05         -         -
Р 1-3         <0,001        -         -        <0,001        -         -

   Следует отметить, что при смешанной форме заболевания в процессе
лечения циклофероном значительно снижается способность к образованию
α-интерферона при неизменном содержании в крови. В ранние сроки по-
вышается содержание сывороточного γ-интерферона, а по окончании лече-
ния даже повышается способность к его образованию. Нормализуется
функциональная активность α-звена (К=0,7), а γ-звено интерферона сохра-
няет высокий потенциал к его продукции, превышающий таковой у здоро-
вых лиц.
                                                                  Таблица 51
        Показатели интерферонового статуса при смешанной форме
              (клещевой энцефалит и клещевого боррелиоз)
                в процессе лечения циклофероном (ЕД/мл)
   Срок       Способность к обра-    Сывороточный        Коэффициент относи-
 обследо-    зованию интерферона      интерферон          тельной диффузии
   вания     α/β-ИФН     γ-ИФН    α/β-ИФН    γ-ИФН          Кα        Кγ
До начала
лечения      58,0±3,1   20,3±1,4   19,8±1,3   7,8±0,8      0,34      0,38
В середи-
не лечения   40,0±2,5   20,7±1,3   21,2±1,5   9,9±1,0      0,53      0,48

100


После ле-
чения         25,6±1,7   26,6±1,6   18,7±1,4   3,7±0,4   0,70   0,14
Р 1-2          <0,001        -          -      <0,001      -      -
Р 2-3          <0,001     <0,01         -      <0,001      -      -
Р 1-3          <0,001     <0,01         -      <0,001      -      -
    Таким образом, у больных, получавших циклоферон, отмечено значи-
тельное регрессирование неврологической симптоматики острого периода
заболевания. Катамнез в течение 6 месяцев у 15 больных, лечившихся цик-
лофероном, характеризовался отсутствием астенических состояний, хро-
нической энцефалопатии и прогредиентных форм заболеваний. Циклофе-
рон действует на оба звена интерферона, но преимущественно стимулиру-
ет α-интерферон. Циклоферон является корректором системы интерферона
в организме человека.
    На основании проведенных клинических испытаний циклоферон может
быть рекомендован для лечения серозных менингитов клещевой природы.

            Эффективность циклоферона в комплексном лечении
                        генитальных инфекций
   Исследованиями последних лет показана и патогенетически обоснована
высокая эффективность интерферона (ИФН) и его индукторов в лечении
вирусных и бактериальных инфекций. Вместе с тем данные об эффектив-
ности клинического применения ИФН и его индукторов в комплексе со
специфическими химиопрепаратами при лечении генитальных инфекций
весьма ограничены.
   Нами изучена эффективность лечения больных генитальными инфек-
циями индуктором ИФН - циклофероном - в комбинациии с экзогеннным
ИФН, специфическими антибиотиками и химиопрепаратами с оценкой по-
казателей клинического и микробиологического (элиминация возбудителя)
выздоровления.
   Под наблюдением находились 36 больных (19 мужчин и 17 женщин) в
возрасте от 9 до 43 лет с воспалительными заболеваниями мочеполовых
органов хламидийной, герпетической и смешанной хламидийно-герпетиче-
ской этиологии (группа I). Контрольную группу составили 25 пациентов с
аналогичными диагнозами, получавших такое же лечение по тем же схе-
мам, но без циклоферона и экзогенного ИФН (группа II). Больные лабора-
торно обследовались до начала и после проведенного лечения.
   Все больные I группы получали циклоферон в различных сочетаниях с
экзогенными ИФН (реальдирон, виферон), пртивохламидийными (докси-
цилин, рулид), противогерпетическими (зовиракс) препаратами. Ранее, до
начала лечения, всем больным неоднократно проводилось как местное ле-


                                                                       101


чение, так и общая антибактериальная терапия, однако это не привело к
выздоровлению.
    В зависимости от этиологического диагноза заболевания и назначенно-
го курса лечения больные были разделены на четыре группы.
    Лечение больных хламидийной моноинфекцией урогениталий (группа
IА) с одновременным применением циклоферона (2,0 мл в/м через сутки -
5 инъекций) и доксициклина (0,3 г в сутки - 10 суток) обеспечило клиниче-
ское выздоровление и элиминацию возбудителя - С. Тгасhomatis, т. е. име-
ло место клиническое и микробиологическое выздоровление.
    Эффективность лечения больных генитальным герпесом (группа IВ) с
использованием комбинированной схемы (циклоферон по указанной выше
схеме и зовиракс в капсулах по 0,2 х 5 раз в сутки) в течение 10 дней была
несколько ниже. У четырех пациентов зарегистрировано значительное
клиническое улучшение (исчезновение местной симптоматики, в соскоб-
ном материале из урогениталий не выявлено герпетического антигена) по-
сле окончания курса лечения. У трех больных, несмотря на некоторое кли-
ническое улучшение, не наступило элиминации возбудителя, который оп-
ределялся в соскобном материале при исследовании препаратов с помо-
щью ИФА через 2 недели после окончания лечения.
    Большую группу (23 человека) составили больные с хроническим тече-
нием воспалительных заболеваний мочеполовых органов. При лаборатор-
ном обследовании у них установлена хламидийно-герпетическая этиология
заболевания с наличием у части обследованных коринебактерий, трихомо-
над, грибов рода Candida.
    Лечение этой группы больных проводили в два этапа. Одиннадцать
больных (группа IС) в течение первого курса получали рекомбинантный
ИФН внутримышечно по 2 млн. ЕД (курсовая доза 20 млн. ЕД) в сочетании
с зовираксом и циклофероном по указанной выше схеме. Второй курс ле-
чения назначали сразу после первого и он предусматривал применение
циклоферона по 2 мл в/м через сутки - 5 инъекций с одновременным на-
значением доксициклина (100 мг × 3 раза в сутки) или рулида (150 мг × 2
раза в сутки) в течение 10 суток.
    Вторая группа (12 человек) с сочетанной хламидийно-герпетической
инфекцией (группа ID) получала лечение двумя курсами, по той же схеме,
что и больные группы IС за исключением приема экзогенного ИФН.
    Проведенные по окончании двух курсов лечения контрольные клини-
ческие и лабораторные исследования выявили некоторые различия в эф-
фективности лечения в группах IС и ID. Так, в группе IС у 7 из 11 больных
отмечено клиническое и этиологическое выздоровление. Симптомы воспа-
ления исчезли, общее состояние было хорошее, хламидийного и герпети-
ческого антигена в соскобном материале из мочеполовых органов у них
обнаружено не было. У четырех больных хотя и было зарегистрировано

102



    
Яндекс цитирования Яндекс.Метрика