Единое окно доступа к образовательным ресурсам

Иммунный ответ при вирусных инфекциях: Руководство для врачей

Голосов: 0

Особое внимание широкого круга клиницистов привлекают так называемые вторичные (приобретенные) иммунодефицитные состояния. Вирусные инфекции - острые, персистирующие, врожденные, инфекции иммунной системы - составляют многочисленную группу иммунодефицитных состояний. Представлен материал характеризующий иммунный ответ организма при вирусных инфекциях и клиническая эффективность отечественного иммунокорректора циклоферона при вирусных заболеваниях. Адресовано врачам-клиницистам, аспирантам, студентам медицинских вузов.

Приведенный ниже текст получен путем автоматического извлечения из оригинального PDF-документа и предназначен для предварительного просмотра.
Изображения (картинки, формулы, графики) отсутствуют.
        Хотя вирусы и не образуют типичных токсинов, однако и вирионы, и
вирусные компоненты, накапливающиеся в пораженных тканях, выходя в
кровоток, оказывают токсическое действие. Неменьшим токсическим дей-
ствием обладают и продукты распада клеток. В этом случае действие ви-
русной инфекции столь же неспецифично, как и действие патогенных ор-
ганизмов, убивающих клетки и вызывающих их аутолиз. Поступление ток-
синов в кровь вызывает ответную реакцию организма - лихорадку, воспа-
ление, иммунный ответ. Лихорадка является преимущественно рефлектор-
ным ответом на поступление в кровь и воздействие на ЦНС токсических
веществ.
    Если лихорадка - общий ответ организма на вирусную инфекцию, то
воспаление - это местная многокомпонентная реакция. При воспалении
происходит инфильтрация пораженных тканей макрофагами, утилизация
продуктов распада, репарация и регенерация. Одновременно развиваются
иммунные реакции - реакции клеточного и гуморального иммунитета. На
ранних стадиях инфекции действуют неспецифические киллеры и антитела
класса IgM. Затем вступают в действие основные факторы гуморального и
клеточного иммунитета. Однако гораздо раньше их, уже в первые часы по-
сле заражения, начинает действовать система интерферона. Семейство ин-
дуцируемых секреторных белков, вырабатываемых клетками организма в
ответ на вирусы и другие стимулы (Dawson M., 1998). Термин введен в
1957 году Isaacs и Lindenman. Этой системе принадлежит главная роль в
выздоровлении от вирусных инфекций, выражающаяся в защите соседних
с зараженными клеток от инвазии их вирусами.
    Описанные явления относятся к так называемой острой репродуктив-
ной вирусной инфекции. Кроме того, взаимодействие вируса и клеток мо-
жет происходить, как отмечалось ранее, без гибели последних. В этом слу-
чае говорят о латентной, т.е. бессимптомной или персистирующей - хро-
нической вирусной инфекции. Эти понятия приобрели важное практиче-
ское значение при изучении ВИЧ-инфекции. Латентный период продолжа-
ется годами (3-6 и более лет). В этой стадии происходит заражение чувст-
вительных к вирусу клеток (макрофагов и Т4-лимфоцитов), в которых
происходит обратная транскрипция вирусного генома и его интеграция.
Дальнейшая экспрессия вируса, образование вирусспецифических белков и
вирионов вызывает синтез антител, на этой стадии латентная инфекция пе-
реходит в персистирующую и появляются первые признаки болезни.
    Во всех случаях основным процессом является взаимодействие вирус-
ных и клеточных геномов, которое может быть явным (интеграция) или
неявным (острая инфекция, персистенция). Поэтому, говоря о типах ви-
русных инфекций, необходимо обозначить стратегию вирусных геномов
(Baltimore D., 1974; Букринская А.Г., Жданов В.М., 1991).


                                                                     13


   У вирусов, геном которых представляет собой двунитевую ДНК, стра-
тегия генома может быть выражена следующим образом: у герпесвирусов
синтез ДНК в значительной степени зависит от клеточных систем репли-
кацкии ДНК, хотя значительный вклад вносят сами вирусы, имеющие ряд
ферментов синтеза ДНК. Поэтому локализация репликации вирусной ДНК
ядерная, клеточный синтез при этом выключаются, но не полностью
(Baltimore D., l974).
   Репродукция вируса в клетках сопровождается развитием цитопатиче-
ских процессов, последние специфичны для разных вирусов и для разных
типов инфекционных процессов. Цитопатические процессы при вирусных
инфекциях разнообразны, они определяются как вирусом, так и клетками,
причем специфика их больше “задается” клеткой, нежели вирусом, и сво-
дится в основном к трем типам: разрушение клеток, сосуществование ви-
руса и клеток без гибели последних и трансформация клеток. Несмотря на
значительные различия цитоцидного действия разных вирусов, в общем
они сходны. Подавление синтеза клеточных макромолекул - нуклеиновых
кислот и белков, а также истощение энергетических ресурсов клетки ведут
к необратимым процессам, заканчивающимся гибелью пораженной клетки
(Феннер Ф., 1977; Альштейн А.Д., 1982; Букринская А.Г., 1986).
   Повреждение клеток вирусами, их отмирание и распад переносят ви-
русную инфекцию с уровня клеточного на уровень организма в целом. Это
зависит от количества погибших клеток, токсичности вирусов, их компо-
нентов и продуктов распада клеток, от ответных реакций организма, начи-
ная от рефлекторных, включая воспалительные и кончая иммунным отве-
том - развитием иммунных реакций клеточного и гуморального типа.
                                                               Таблица 2
           Иммунологические последствия вирусных инфекций
     Феномен     Эффект                 Механизм               Примеры
Вирусная репли- Прямой     Деструкция и повреждение клеточ- HIV, EBV,
кация в лимфоци-           ной стенки лимфоцитов; снижение CMV, HSV
тах - иммуносу-            специфических функций лимфоци-
прессия как ре-            тов, прямой эффект на эффектор-
зультат прямого            ную и хелперносупрессорную
действия на                функцию Т-клеток, а также на спо-
функцию лимфо-             собность В-клеток к продукции ан-
цитов                      тител; влияние на продукцию и ак-
                           тивацию растворимых медиаторов;
                           поликлональная активация В-кле-
                           ток
                                                        Окончание табл. 2
     Феномен      Эффект              Механизм                 Примеры

14


Вирусная репли-     Прямой    Снижение ответа на хемотаксиче-      HSV,
кация в макрофа-              ские стимулы; влияние на форми-      CMV, HIV
гах - иммуносу-               рование лизосом - фагосом; воздей-
прессия как ре-               ствие на антиген-представляющую
зультат функцио-              и антиген-распознающую актив-
нальных измене-               ность
ний макрофагов
Индукция Т-кле-     Опосре-   Иммуносупрессия как результат        HIV, EBV,
ток супрессоров и   дован-    воздействия вируса и дисбаланс в     CMV, но-
макрофагов          ный       иммунорегуляции, а также супрес-     сительство
                              сия клеточной регуляции, снижение    HVS
                              уровня циркулирующих CD4+/CD8+
                              лимфоцитов; индукция супрессор-
                              ных Т-клеток и макрофагов
   На ранних стадиях инфекции (α/β-γ) действуют неспецифические кил-
леры и антитела класса ИГ-М; образование комплексов антиген - антитело
является источником иммунопатологических реакций, затем в действие
вступают основные факторы гуморального и клеточного иммунитета; од-
нако в первые часы после заражения вступает в действие система интерфе-
рона, которой принадлежит главная роль в выздоровлении от вирусной
инфекции, выражающаяся в защите соседних с зараженными клеток от ин-
вазии их вирусами (Букринская А.Г.).
   В норме основные типы интерферона α/β-γ синтезируются в строгой
пропорциональной зависимости. Нарушение продукции одного из типов
интерферона свидетельствует о развитии патологического процесса, выра-
женность которого определяется уровнем продукции данного типа интер-
ферона. У больных с вирусассоциированными инфекциями обнаружено
заметное подавление синтеза интерферона, играющего важную роль в под-
держании гомеостаза на уровне нейроиммуноэндокринных взаимодейст-
вий (Ершов Ф.И., 1996).

              ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ И ИНТЕРФЕРОН

   При встрече организма с вирусной инфекцией именно продукция ин-
терферона (растворимого фактора, вырабатываемого вирус-инфицирован-
ными клетками, способного индуцировать антивирусный статус в неинфи-
цированных клетках) является наиболее быстрой ответной реакцией на за-
ражение (Hall М. et аl, 1992). Интерферон формирует защитный барьер на
пути вирусов намного раньше специфических защитных реакций иммуни-
тета, стимулируя клеточную резистентность, - делая клетки непригодными
для размножения вирусов.

                                                                           15


    Продукция и секреция цитокинов ИФН α/β, ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6, 8) отно-
сится к самым ранним событиям, сопутствующим взаимодействию микро-
организмов с макрофагами; этот ранний неспецифический ответ на инфек-
цию важен по нескольким причинам: он развивается очень быстро, по-
скольку не связан с необходимостью накопления клона клеток, отвечаю-
щих на конкретный антиген; вместе с тем ранний цитокиновый ответ влия-
ет на последующий специфический иммунный ответ (Фрейдлин И. С.,
1995, 1997).
    Интерферон активирует макрофаги и ЕК-клетки, которые затем синте-
зируют гамма-ИФН, ИЛ-1, 2, 4, 6, ФНО, в результате макрофаги и ЕК-
клетки приобретают способность лизировать вирус-инфицированные клет-
ки (Lorenzen J. et а1., 1991).
    Интерферон-гамма является специализированным индуктором актива-
ции макрофагов, который способен индуцировать экспрессию более 100
разных генов в геноме макрофага, продуцентами этой молекулы являются
активированные Т-лимфоциты (ТН1) и естественные киллеры (ЕК = NK-
клетки). ИФН-гамма индуцирует и стимулирует продукцию провоспали-
тельных монокинов (ФНО, ИЛ-1, 6), экспрессию на мембранах макрофа-
гов, антигенов МНС II; ИФН-гамма резко усиливает антимикробную и
противовоспалительную активность за счет повышения продукции клетка-
ми супероксидных радикалов, а усиление иммунного фагоцитоза и анти-
тел-опосредованной цитотоксичности макрофагов под влиянием ИФН-
гамма связаны с усилением экспрессии Fc-рецепторов для иммуноглобу-
лина G. Активирующее действие ИФН-гамма на макрофаги опосредовано
индукцией секреции этими клетками ФНО-α. Рекомбинантный препарат
ФНО-α, как и ИФН-γ, вызывает усиление бактерицидности макрофагов и
повышение продукции супероксидных радикалов (Фрейдлин И. С., 1995).
    Взаимодействие цитокина с клеткой определяется универсальной био-
логической системой, специфическим механизмом которой является ре-
цепторный аппарат, связанный с восприятием метаболического кода. Для
проявления биологической активности цитокина необходимо присутствие
на поверхности чувствительных клеток специфических рецепторов, кото-
рые могут экспрессироваться параллельно с синтезом цитокина (Потапнев
М. П., 1994). Рецепторы цитокинов представляют собой мультицепевид-
ные комплексы, состоящие из двух и более рецепторных молекул, которые
объединяются на мембране клетки-мишени и образуют высокоаффинный
рецепторный комплекс. Большинство рецепторов состоят из отдельных
молекул, связывающих цитокины, которые ассоциируются после связыва-
ния лиганда с сигналпередающим рецепторным компонентом; часть ре-
цепторов существует как растворимые изоформы и могут связывать и рас-
творять цитокины, а часть - функционирует как многокомпонентные бло-
16


ки; механизм комплексирования субъединиц рецепторов объясняет плейо-
тропные и дублирующие эффекты цитокинов (Cheng L. et а1., 1994),
имеющих большое структурное подобие между собой: рецепторы ИЛ-10
имеют гомологию рецепторов ИФН, и подобно ИФН ИЛ-10 индуцирует
экспрессию в моноцитах гена Fc-γ рецептора (Finbom D.S. el а1.,1995).
                                                                Таблица 3
          Функции интерферонов и отношение к антивирусной
      и противоопухолевой активности (Цит. по: Грачева Л.А., 1996)
              Действие                   Антивирусная   Противоопухолевая
                                          активность       активность
Активация генов:
  олигоаденилатсинтетазы                     +++               +
  рибонуклеазы L                             ++                +
  протеинкиназы Р1                           ++                 -
  ГКГС 1 и ГКГС П                            +++               ++
  β2-микроглобулина                          +++               ++
Влияние на рост клеток - цитостатиче-
ский / цитотоксический эффект:
  ингибиция ЦТ, антипролиферативный
  эффект                                      -                ++
  индукция дифференцировки                    -                 +
  ингибиция экспрессии онкогенов              -                ++
Модуляция клеток иммунной системы:
  МН/МФ взаимодействия (усиление фа-
  гоцитоза и цитотоксичности МН/МФ)          ++                ++
  ЕК - клеток активация                      ++                +
  влияние на Т-клетки (ингибиция про-
  лиферации АГ - стимулированных Т-
  клеток, усиление цитотоксичности Т-
  клеток, активация Т- супрессоров)          ++                ++
  влияние на В - клетки (снижение про-
  дукции Ig) под влиянием высоких доз
  ИФН)                                        +                +
  снижение секреции медиаторов туч-
  ными клетками                               +                +
   Для полного функционирования цитокиновой системы необходимо по-
вышение уровня цитокина в ответ на инфект и экспрессия нормального ко-
личества рецепторов к ним на клетках. Изменение рецепторов после их
связывания с цитокином заключается в интернализации комплексов цито-
кин - рецептор внутрь клетки. На поверхности клеток рецептор появляется
заново, постепенно синтезируясь в течение 24 - 36 часов (время появления

                                                                       17


рецепторов ИФН-α). В этот период клетки остаются анергичными к после-
дующим дозам цитокина, этим объясняется эффективность прерывистых
доз препаратов интерферона и их индукторов (три раза в неделю) (Hall М.
et а1., 1991).
    Пик продукции цитокинов (Потапнев М. П., 1994; Кондратенко И. В.,
1992; Covaillon J., 1985; Cozzolino F. et а1., 1986) после стимуляции макро-
фагов наблюдается через 1-2,6,18-48 часов, а пик продукции ИФН-гамма
наступает через 20 часов после первого выхода цитокина из клетки, этот
пик наблюдается совместно с TNFα и β; максимум продукции ИЛ-4 выра-
жен через 24-48 часов с момента активации клеток, при этом ИЛ-4 рас-
сматривается как цитокин, ограничивающий иммуновоспалительные реак-
ции и снижающий ответ организма на инфекцию, угнетая при этом экс-
прессию ИФН-гамма (Hughis P. et а1., 1992; Lee J.D. et а1., 1995).
    Согласно исследованиям Д.В. Печковского (1993), ИФН-гамма ин вит-
ро усиливает фагоцитарную активность нейтрофилов, что обусловлено
усилением экспрессии Fc-рецепторов и поверхностных белков семейства
интегринов на нейтрофилы, что позволяет нейтрофилам осуществлять ци-
тостатические, цитотоксические функции и фагоцитоз, являясь основными
эффекторными клетками воспалительного процесса, выполняющими эли-
минацию инфекта из организма (Грачева Л.А., 1996; Щепеткин И.А., 1994).
Поскольку ИФН-гамма ингибирует миелопоэз, то нормализация числа
нейтрофилов после элиминации инфекта связана с функционированием
ИФН - ГКСФ-системы, регулирующей нейтропоэз (Щепеткин И.А., 1994).
    После стимуляции ИФН-альфа через 6 часов для выполнения своих
функций ЕК-ЛФ (активность которых регулируется ИЛ-1, 4, 2) продуци-
руют ИФН-гамма, в результате чего происходит лизис инфицированных
клеток (Lewis С. et аl., 1990; Lorenzen J. et а1., 1991). По мнению (Azzoni E.
et а1, 1995; Maune В. et al., 1991), интерферон α/β и гамма - является сти-
мулятором функций ЕК-NK-клеток. Параллельно с выработкой цитокина
на клетках, чувствительных к их влиянию, экспрессируются рецепторы к
цитокинам, появляются они либо в начале, либо на пике продукции цито-
кина (Кондратенко И.В., 1992; Кулаков В.В., 1995).
    Интерес к событиям, развивающимся в клетке после взаимодействия с
цитокином (ИФН), обусловлен влиянием последнего на геном клеток.
Функции клеток и передачу сигналов в ядро регулируют и осуществляют
три системы: Са-РР 1 - кальций мобилизирующая полифосфоинозитидная
сигнальная система, которая находится в функциональном единстве с ти-
розин-киназной системой, воспринимающей сигналы цитокинов. Адени-
латциклазная система тормозит пролиферацию и инициирует дифференци-
ровку клеток, находясь в реципрокных взаимоотношениях с Са-РР 1 и ти-
розинкиназной системами.

18


    При антигенной стимуляции клеток трансдукция сигнала с активиро-
ванного рецептора на генетический аппарат осуществляется с помощью
внутриклеточных регуляторных систем, компоненты которых (белки мем-
бран, ферментов, хроматина) связываются с чувствительными к ним по-
следовательностями ДНК. После связывания цитокина (ИФН) с поверхно-
стными клеточными мембранными рецепторами происходит активация
ферментов протеинкиназы-С (ПКС), тирозинкиназы, ц-АМФ зависимой
протеинкиназы, серин-треонинкиназы (Новикова В. М., 1995; Finnbom et
а1., 1995; Miyazaki Т. et al., 1994). ИФН α/β активирует tyk 2 и jak 1-
киназы, а ИФН-гамма активирует jak 1 и 2-киназы, далее активируются
транскрипционные факторы: NF-kB, АР-1,G-белки; факторы транскрипции
перемещаются в ядро клетки и связывают гены раннего ответа (Новикова
В. М., 1995; Minami J., 1994).
    Первый ответ клеток на цитокин - это быстрая индукция генов раннего
ответа (“immediate early” генов), в число которых и входит ген ИФН-гамма
(Azzoni L. et а1., 1995; Frame М.С. et а1., 1994). Стимуляция экспрессии
этих генов важна для выхода клеток из G0-стадии и перехода в Gi-стадию и
дальнейшей прогрессии клеточного цикла. Их индукция происходит после
активации рецепторов роста на клеточной мембране и активации протеин-
киназной системы. Гены раннего ответа являются ключевыми регулятора-
ми клеточной пролиферации и дифференцировки, кодируют белки, регу-
лирующие репликацию ДНК.
    Биологический смысл транскрипционных факторов заключается в со-
единении сигнала с периферии клетки с экспрессией генов в ядре клетки.
    Таким образом, при активации клеток происходит стимуляция генов
раннего ответа, что ассоциируется с переходом клетки из G0 в Gi-фазу кле-
точного цикла и дальнейшей его прогрессией (Minami J., 1994).
    Установлено, что процесс дифференцировки клеток сопровождается
снижением продукции ряда цитокинов (Heike Т. et а1., 1994) - ИЛ-3, 4;
ИФН-α/β, а цитокины (ФНО, ИФН-гамма) негативного контроля, вызы-
вающие также дифференцировку клеток, ведут к апоптозу всех типов кле-
ток (Trubiari О. et а1., 1994; Zola Н. et а1., 1993).
    Таким образом, цитокины влияют на пролиферацию, дифференциров-
ку, функции, апоптоз и трансформацию клеток. Цитокины могут переда-
вать сигнал не только через системы внутриклеточной сигнальной транс-
дукции, но и напрямую в геном клетки, взаимодействуя с ДНК в ядре клет-
ки.
       СПЕЦИФИЧЕСКИЙ КЛЕТОЧНО-ОПОСРЕДОВАННЫЙ
                            ИММУННЫЙ ОТВЕТ

   Основная протективная роль в иммунном ответе, направленном против
внутриклеточных паразитов (грибы, простейшие, вирусы, микобактерии

                                                                      19


туберкулеза), принадлежит клеточным механизмам. Способность перечис-
ленных возбудителей переживать и размножаться внутри клеток делает их
защищенными от действия антител и системы комплемента. Резистент-
ность к антимикробным факторам макрофагов позволяет им длительно пе-
реживать внутри этих клеток. Для элиминации возбудителя необходим
специфический клеточно-опосредованный ответ. Специфичность его опре-
деляется антиген-распознающими СД8-Т-лимфоцитами, которые пролифе-
рируют, активируются и формируют клон эффекторных цитотоксических
лимфоцитов - CTL (Halpen M., 1991) (табл. 4).
                                                              Таблица 4
        Взаимосвязь функций лимфоцитов с активностью вирусов
                       Лимфоциты                            Функции
                                                           лимфоцитов
В-лимфоциты
  Количество в периферической крови                             ↑↓
  Экспрессия рецепторов Ig                                      ↓
  Спонтанная пролиферация                                       ↑
  Индуцированная пролиферация                                   ↓
  Синтез Ig                                                     ↑↓
  Формирование антител                                          ↓
Т-лимфоциты
  Количество в периферической крови                             ↑↓
  Экспрессия Thy-антигена                                       ↑↓
  Спонтанная пролиферация                                       ↑↓
  Продукция лимфоцитов                                          ↓
  Цитотоксичность                                               ↓
  Антитело-зависимый цитолиз                                    ↓
  Активность В-клеток                                           ↓
  Супрессорная клеточная активность                             ↑↓
NK-клетки и их активность
  Способность к цитолизу клеток-мишений                         ↑↓
  Антитело-зависимый цитолиз                                    ↓
  Продукция интерферонов                                        ↓
  Ответ продукцией цитокинов                                    ↓
   Решающий момент специфического иммунного ответа - это ответ
СД4+-Т-лимфоцитов с хелперной направленностью на распознавание анти-
гена. На этом этапе определяется форма иммунного ответа: с преобладани-
ем антител (гуморального) или с преобладанием клеточных реакций (ГЗТ).
Направление дифференцировки СД4+-лимфоцитов, от которого зависит
форма специфического иммунного ответа, контролируется цитокинами,

20


образующимися в ходе воспалительной реакции. Так, в присутствии ин-
терлейкина-12 и интерферона-гамма СД4+-лимфоциты дифференцируются
в воспалительные ТН 1-клетки, начинают продуцировать и секретировать
интерлейкин-2, интерферон-гамма, TNF и определяют клеточный характер
специфического иммунного ответа. Присутствие ИЛ-12 обеспечивается его
продукцией макрофагами, а интерферон-гамма - естественными киллера-
ми, активированными в раннюю фазу ответа на внутриклеточно паразити-
рующие бактерии и вирусы. В отличие от этого, в присутствии ИЛ-4 СД4+-
лимфоциты дифференцируются в хелперы ТН 2, которые начинают проду-
цировать и секретировать ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, TNF и запускают гумораль-
ный иммунный ответ, т.е. синтез специфических антител - иммуноглобу-
линов. Воспалительные ТН 1-лимфоциты нужны для борьбы с внутрикле-
точными паразитами, а ТН 2 хелперы нужны для элективной защиты про-
тив внеклеточных паразитов (Juiius M., Maroun C. et al 1993).
    Интеграционная вирусная инфекия возникает в результате включения
вирусного генома в состав клеточного генома. При этой форме инфекции
вирусный геном реплицируется и функционирует как составная часть кле-
точного генома. Для интеграции с клеточным геномом (в соответствии с
моделью Кембелла) необходима кольцевая форма двунитчатой вирусной
ДНК. Эта молекула ДНК прикреплена к клеточной ДНК; в месте прикреп-
ления обе молекулы разрезаются и образовавшиеся концы сшиваются, об-
разуя комплекс. Интеграционная вирусная инфекция характерна для ДНК-
геномных вирусов (герпес-вирус, гепатит В и ряд других) и является обя-
зательной для РНК-геномных вирусов - ретровирусов (Гипсов Н.П., 1994).
    Вирусная инфекция может вызывать быстрое подавление экспрессии
ряда клеточных генов (из которых наиболее изучены интерфероновые ге-
ны и гены, кодирующие дс-РНК-зависимые ферменты -2,5-ОАС и ПК-дс),
принимающих участие в антивирусном действии. Специальные исследова-
ния механизма антивирусного действия интерферонов и дс-РНК в клеточ-
ных и бесклеточных системах показали ключевую роль в этом процессе
вышеуказанных ферментов. ПК-дс, взаимодействуя с дс-РНК, фосфорили-
руется и в активной форме фосфорилирует регуляторные факторы транс-
крипции и трансляции, из которых наиболее изучен инициирующий фак-
тор трансляции (eIF2), (Samuel C.E., 1993; 1991; Соколова Т.М. и др.,
1997).
    ПК-дс выполняет регуляторную роль в системе клеточной пролифера-
ции на уровне факторов трансляции и активации ряда генов цитокинов.
Вероятно, существует связь между подавлением транскрипции мРНК и
ПК-дс, угнетением общего синтеза клеточного белка при вирусных инфек-
циях и накоплением в ядрах клеток белка нуклеокапсида и белка NSР2.

                                                                    21


Фрагментация клеточных хромосом, наблюдающаяся на ранних сроках ви-
русной инфекции, может быть одной из причин подавления экспрессии ге-
нов, участвующих в противовирусном ответе (Lewis J., et al. 1996).
     Есть основания, по мнению Chebath J., Witt A. (1993), предполагать
участие белков С и NSР2 в регуляции активности генов цитокинов - низ-
комолекулярных белковых регуляторных веществ, продуцируемых клет-
ками и способных модулировать их функциональную активность (Грачева
А.А., 1996). Нарушения в системе цитокинов приводят к нарушению коо-
перативных взаимодействий иммуно-компетентных клеток и нарушению
иммунного гомеостаза.
     В последние годы показано, что интерлейкин 12, относящийся к про-
воспалительным цитокинам, является ключевым для усиления клеточно-
опосредованного иммунного ответа и инициации эффективной противо-
инфекционной защиты против вирусов, бактерий, простейших (Biron Ch.
et. al., 1995).
     Основными клетками-мишенями ИЛ-12 являются естественные килле-
ры и Т-лимфоциты. Цитокин активирует дифференцкровку Т-лимфоцитов,
повышает их цитотоксическую активность, усиливает пролиферацию ЕК и
Т-лимфоцитов. Главный эффект - индукция синтеза ИНФ-гамма, который
потенцирует индукцию синтеза ИЛ-12 макросфагами. Покоящиеся ЕК экс-
прессируют рецепторы для ИЛ-12 и являются его мишенями, отвечающи-
ми на действие ИЛ-12 продукцией ИФН-гамма, стимулирующего эффек-
торные функции макрофагов. Для ЕК характерен транзиторный синтез
ИФН-гамма, предназначенный для контроля развития инфекции в ранней
стадии, Другие провоспалительные цитокины, секретируемые макрофага-
ми в ответ на индукцию (ИЛ-1, ТNF), являются синергистами с ИЛ-12 в
индукции синтеза ИФН-гамма естественными киллерами (Baron S. et al.,
1991).
     Характер течения и исход многих инфекций зависит от способности
возбудителя, его компонентов и продуктов индуцировать синтез ИЛ-12.
     Вирус иммунодефицита человека ингибирует синтез ИЛ-12, с чем свя-
заны многие дефекты клеточной защиты при СПИДе. Лейшмании, способ-
ные ингибировать синтез ИЛ-12, вызывают хроническую инфекцию. Се-
лективная ингибиция синтеза ИЛ-12, даже при сохранении продукции дру-
гих провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, TNF), позволяет возбудителям
длительно персистировать в организме хозяина (Juiius M., Maroum C. et al.,
1993).
     Неконтролируемый синтез ИЛ-12 может вызвать чрезмерную актива-
цию клеточно-опосредованного иммунного ответа с развитием аутоим-

22



    
Яндекс цитирования Яндекс.Метрика