Единое окно доступа к образовательным ресурсам

Иммунная система и ее дефекты: Руководство для врачей

Голосов: 3

В руководстве представлены современные понятия о структуре, функциях и регуляции иммунной системы. Рассчитано на широкий круг врачей, аспирантов, клинических ординаторов, студентов медицинских вузов и специалистов-биологов, интересующихся вопросами клинической иммунологии.

Приведенный ниже текст получен путем автоматического извлечения из оригинального PDF-документа и предназначен для предварительного просмотра.
Изображения (картинки, формулы, графики) отсутствуют.
        И.С. Фрейдлин

ИММУННАЯ СИСТЕМА
  И ЕЕ ДЕФЕКТЫ




     НТФФ “Полисан”
     Санкт-Петербург
          1998

                       3


        РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

    НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ
                         МЕДИЦИНЫ




                    И.С. Фрейдлин

        ИММУННАЯ СИСТЕМА
          И ЕЕ ДЕФЕКТЫ
               Руководство для врачей




                      НТФФ “Полисан”
                      Санкт-Петербург
                           1998

4


  Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: Руководство для врачей.
СПб., 1998. - 113 с. - ISBN 5-230-08852-4.



   В руководстве представлены современные понятия о структуре, функциях и
регуляции иммунной системы. Материал руководства иллюстрирован 17 табли-
цами и 19 рисунками с пояснениями.
   Рассчитано на широкий круг врачей, аспирантов, клинических ординаторов,
студентов медицинских вузов и специалистов-биологов, интересующихся во-
просами клинической иммунологии.



   Автор руководства - доктор медицинских наук, профессор, руководитель от-
дела иммунологии НИИЭМ, заслуженный деятель науки РФ.


   Рецензент - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент АМН,
академик РАЕН, руководитель отдела интерферонов НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи
Ф.И. Ершов.




  Издание руководства осуществлено при поддержке НТФФ “Полисан” (Санкт-
Петербург), директор А.А. Борисов.




ISBN 5-230-08852-4                                 © И.С. Фрейдлин, 1998


                                                                         5


                   Ирина Соломоновна Фрейдлин

             ИММУННАЯ СИСТЕМА И ЕЕ ДЕФЕКТЫ

                       Руководство для врачей

                 Лицензия № 020345 от 14.01.1997 г.
                      Редактор Н.Н. Мартынюк.
         Подписано в печать 19.02.1998 г. Формат 60×90 1/16.
    Бумага для множительных аппаратов. Ризограф. Усл. печ. л. 7,1.
               Уч.-изд. л. 9,5. Тираж 100 экз. Заказ .

           Калининградский государственный университет,
             236041, г. Калининград, ул. А. Невского, 14.
6


                            ВВЕДЕНИЕ

        Структура, функции и регуляция иммунной системы

   Организм здорового человека защищается от болезнетворных агентов с
помощью разных физиологических механизмов. К числу таких защитных
приспособлений относятся механические (кожа, слизистые оболочки) и
химические (кислая среда желудка, жирные кислоты в составе пота, лизо-
цим в составе слезной жидкости и слюны) барьеры.
   Во внутренней среде организма присутствуют клетки и молекулы, ко-
торые специализируются на защитной функции. Часть из них являются ме-
ханизмами врожденного иммунитета, т.е. присутствуют в организме еще
до встречи с каким-либо болезнетворным микроорганизмом или чужерод-
ной молекулой. Их называют факторами неспецифической защиты, т.к.
они защищают организм от разных экзогенных и эндогенных агрессий и их
защитные функции лишены избирательности. Среди этих факторов неспе-
цифической защиты особое место занимают фагоцитирующие клетки кро-
ви и тканей, а также особый класс лимфоцитов, получивших название: на-
туральные (естественные) киллеры. Неспецифическую защиту организма
обеспечивают также многочисленные молекулы, продуцируемые и секре-
тируемые вышеназванными клетками, лимфоцитами, клетками печени.
Среди защитных молекул, циркулирующих в крови, наиболее подробно
изучена система комплемента, а за последние годы описаны многочислен-
ные цитокины: интерлейкины, интерфероны и др. [1]
   Наряду с этим внутренняя среда организма защищена от проникающих
в нее чужеродных макромолекул, в том числе от патогенных микробов,
механизмами специфического иммунного ответа. Эти механизмы приобре-
таются организмом после контакта с конкретным чужеродным веществом,
носящим название антиген. Действие этих механизмов строго избиратель-
но и распространяется только на конкретный антиген, который индуциро-
вал иммунный ответ. Реализация иммунного ответа является функцией вы-
соко специализированной иммунной системы организма. Основные за-
щитные функции иммунной системы - распознавание и элиминацию чуже-
родных макромолекул - осуществляют иммунокомпетентные клетки (лим-
фоциты), а также продуцируемые и секретируемые ими макромолекулы -
антитела (иммуноглобулины). Специфический иммунный ответ является
одним из компонентов общей системы защиты организма, в которой все
вышеперечисленные клетки и макромолекулы взаимосвязаны. Местом
функциональной кооперации всех перечисленных клеток и макромолекул
служат органы и ткани иммунной системы организма [2].

                                                                     7


          Структура и функции органов иммунной системы

   Различают первичные - центральные (костный мозг и тимус) и вторич-
ные - периферические (селезенка, лимфатические узлы, скопления лимфо-
идной ткани) органы иммунной системы. Все они взаимосвязаны системой
кровообращения, лимфотока и единой системой иммунорегуляции.

        Первичные - центральные органы иммунной системы

   Центральные органы иммунной системы - костный мозг и тимус вы-
полняют важнейшие функции, обеспечивая самообновление иммунной
системы. В этих органах идут процессы пролиферации клеток-предшес-
твенников, их дифференцировка и созревание, вплоть до выхода в цирку-
ляцию и заселения периферических органов иммунной системы зрелыми
иммунокомпетентными клетками.

                            Костный мозг

    Все клетки крови, в том числе и иммунокомпетентные клетки, проис-
ходят из полипотентной стволовой клетки, которая дает начало разным ро-
сткам кроветворения, в том числе миело-моноцитарному и лимфоцитарно-
му. Направление дифференцировки ранних предшественников зависит от
влияния их микроокружения, от влияния стромальных клеток костного
мозга. К стромальным клеткам костного мозга относятся: фибробласты,
адипоциты, эндотелиоидные и эпителиоидные клетки, а также клетки, по-
добные гладкомышечным. Стромальные клетки контролируют гемопоэз
либо путем прямых контактов с клетками-предшественниками, или через
продукцию и секрецию цитокинов. Цитокины могут влиять на выбор пути
дифференцировки или обеспечивать сигналы стимуляции, обеспечиваю-
щие дифференцировку по выбранному пути [15, 51].
    Действие отдельных цитокинов на клетки-предшественники в условиях
in vitro проявляется стимуляцией роста отдельных колоний, состоящих из
лейкоцитов определенного типа. Отсюда их название - колониестимули-
рующие факторы: GM-CSF, G-CSF, M-CSF. Гранулоцитарно-моноцитар-
ный фактор стимулирует пролиферацию ранних общих клеток-предшест-
венников миело-моноцитопоэза. Гранулоцитарный и моноцитарный фак-
торы стимулируют клетки-предшественники каждого из ростков. Еще бо-
лее универсальным является так называемый мульти-CSF (интерлейкин-3),
который стимулирует все ростки кроветворения. Продуцентами этих рос-
товых факторов и других цитокинов являются стромальные клетки костно-
го мозга, макрофаги и активированные лимфоциты. Интерлейкин-1 и ин-
8


терлейкин-6 являются синергистами колониестимулирующих факторов в
стимуляции пролиферации клеток-предшественников или индуцируют
продукцию ростовых факторов. Наряду с этим макрофаги и лимфоциты
продуцируют ряд цитокинов, ингибирующих процессы пролиферации и
дифференцировки клеток-предшественников. К таким ингибирующим ци-
токинам относятся: туморнекротизирующий фактор, интерферон-гамма,
трансформирующий ростовой фактор. Очевидно, часть цитокинов выраба-
тывается в костном мозге постоянно (конститутивно) и участвует в регу-
ляции функций костного мозга в нормальных условиях. Другая часть ци-
токинов продуцируется в ответ на индукцию для целенаправленного уси-
ления продукции тех лейкоцитов, которые необходимы для замещения
клеток, мобилизованных в очаги воспаления, инфекции или опухолевого
роста. Таким образом, основной функцией костного мозга является про-
дукция всех клеток, участвующих как в неспецифической защите организ-
ма, так и в специфическом иммунном ответе. При этом часть клеток кост-
ного мозга участвуют в продукции регулирующих гемопоэз молекул-
цитокинов и все они являются клетками-мишенями действия этих и других
цитокинов [4].
    У млекопитающих костный мозг выполняет дополнительную функцию,
являясь местом созревания В-лимфоцитов. Стволовая клетка может диф-
ференцироваться в сторону общего предшественника лимфоцитов, кото-
рый может дать начало предшественникам В-лимфоцитов, предшествен-
никам Т-лимфоцитов, а также предшественникам естественных киллеров.
Один из продуктов стромальных клеток костного мозга - интерлейкин 7 -
преимущественно стимулирует процесс созревания В-лимфоцитов из ко-
стно-мозговых предшественников. Созреванию В-лимфоцитов способст-
вуют также интерлейкины 3, 4 и 6, а ингибирует их созревание трансфор-
мирующий ростовой фактор - TGFβ. Незрелые В-лимфоциты имеют по-
верхностные IgD и FcγR, несут маркер CD10 и рецепторы для цитокинов:
IL-3R и IL-7R. По мере пролиферации и дифференцировки В-лимфоциты
приобретают поверхностные антигены гистосовместимости 2-го класса
(MHC 2 класса), рецепторы для комплемента и поверхностные IgM. Созре-
вание В-лимфоцитов, в отличие от Т-лимфоцитов, завершается в костном
мозге и в кровь выходят малые лимфоциты, несущие на своей мембране
все структуры, необходимые для участия в специфическом иммунном от-
вете [89].
    Описано несколько генетически детерминированных заболеваний, свя-
занных с нарушением дифференцировки стволовых клеток костного мозга,
что ведет к отсутствию в организме клеток одной или более линий.
    Несколько подобных синдромов объединяются под названием “тяже-
лый комбинированный иммунодефицит” - ТКИД (SCID). В основе ТКИД
                                                                     9


могут лежать самые разные молекулярные дефекты: гемопоэтического
микроокружения, клеточных ферментов, необходимых для созревания и
функционирования клеток, цитокинов или их рецепторов, поверхностных
молекул, ответственных за кооперацию отдельных клеток, молекул внут-
риклеточных вторичных мессенджеров и регуляторов транскрипции генов.
Один и тот же молекулярный дефект может проявиться разными наруше-
ниями иммунологических функций. Примером может служить дефект аде-
нозиндезаминазы (АДА) у части больных с наследственным синдромом
ТКИД. АДА превращает пуриновые нуклеотиды аденозин и дезоксиадено-
зин в инозин и дезоксиинозин - соответственно. В отсутствие этого фер-
мента количество внутриклеточного аденозина резко повышается, накап-
ливаются токсичные концентрации АТФ, что препятствует созреванию Т-
и В-лимфоцитов в костном мозге [15].
   Приобретенные дефекты костномозгового иммунопоэза могут быть
следствием: тотального ионизирующего облучения, приема цитостатиков
(циклофосфамида или др.) или их сочетания.
   До последнего времени единственным методом коррекции таких им-
мунодефицитов служила пересадка костного мозга от здорового донора. В
случае приживления пересаженные стволовые клетки пролиферируют и
дают начало дифференцировке разных, в том числе и лимфоидных линий
клеток. Однако пересадка костного мозга чревата тяжелыми осложнения-
ми, включая «реакцию трансплантат против хозяина» (РТПХ) [68].
   В последние годы для коррекции некоторых генетических дефектов
были предложены методы генной терапии. Цель генной терапии - введение
функционирующей копии гена, дефектного у данного пациента, в популя-
цию клеток самого пациента. Так, у пациента с дефектом АДА берут клет-
ки костного мозга и in vitro вводят (трансфецируют) в эти клетки специ-
ально сконструированный методами генной инженерии полноценный ген
АДА. Для введения - трансфекции данного гена (рекомбинантного участка
ДНК) его предварительно присоединяют к ретровирусному вектору (носи-
телю). Вектор внедряется в клетку, его ДНК вместе с добавленным геном
АДА интегрирует в геном клетки. Трансфецированные клетки костного
мозга возвращают в организм пациента. Использование клеток костного
мозга самого больного позволяет избежать осложнений аллогенной транс-
плантации [22].

                                Тимус

   Тимус (вилочковая железа) представляет собой единственный орган
иммунной системы, подвергающийся быстрой возрастной инволюции. В
течение первых 50 лет жизни ежегодно теряется по 3% истинно тимиче-
10


ской ткани, которая постепенно замещается жировой и соединительной
тканью. Соответственно снижается и продукция Т-лимфоцитов. Самая вы-
сокая продукция Т-лимфоцитов сохраняется до двух лет, а затем быстро
падает. Однако следует отметить, что количество Т-лимфоцитов в цирку-
ляции сохраняется на достигнутом уровне. Дело в том, что значительную
часть популяции Т-лимфоцитов составляют долгоживущие клетки, кото-
рые не нуждаются в постоянном обновлении. Поэтому численность Т-
клеток может поддерживаться во взрослом организме и в отсутствие тиму-
са. Более того, зрелые Т-лимфоциты подвергаются так называемой «кло-
нальной экспансии», т.е. избирательной пролиферации в ответ на встречу
со своим антигеном, за счет чего их численность возрастает. После созда-
ния пула периферических Т-лимфоцитов утрата тимуса уже не приводит к
катастрофическому снижению иммунитета. В пользу этого говорят резуль-
таты иммунологического обследования взрослых людей, перенесших ти-
мэктомию [15].
    Лимфоциты, находящиеся в тимусе, называют тимоцитами. Они вклю-
чают Т-лимфоциты на разных стадиях дифференцировки. Ранние предше-
ственники Т-лимфоцитов из костного мозга поступают в корковый слой
тимуса. Эти незрелые клетки еще не несут на поверхности маркеров, ха-
рактерных для зрелых Т-лимфоцитов. Постепенно они мигрируют из кор-
кового слоя тимуса в мозговой, постоянно контактируя с эпителиальными
клетками, макрофагами и дендритными клетками и испытывая на себе
влияние продуцируемых этими клетками медиаторов. В процессе продви-
жения в мозговой слой тимоциты поэтапно приобретают характерные для
Т-лимфоцитов поверхностные рецепторы и антигены. Зрелые Т-лимфо-
циты, экспрессирующие уже полные наборы поверхностных маркеров,
включая маркеры субпопуляций CD4 или CD8, покидают тимус, поступа-
ют в циркуляцию, заселяют Т-зависимые зоны периферических органов
иммунной системы.
    Эпителиальные клетки тимуса синтезируют ряд пептидных гормонов,
из которых наиболее изучены: тимулин, α1 и β4 - тимозины, тимопоэтин
(его активный пентапептид ТР5), сывороточный фактор тимуса. Показана
способность этих полипептидов стимулировать экспрессию различных
маркеров дифференцировки и функции Т-лимфоцитов. Очевидно, поэтап-
ная дифференцировка Т-лимфоцитов в тимусе направляется и контролиру-
ется в значительной степени этими тимическими гормонами. Кроме того,
процессы пролиферации и дифференцировки тимоцитов контролируются
цитокинами. Часть цитокинов продуцируются стромальными клетками
тимуса: интерлейкины 1, 3, 6, 7 (IL-1, IL-3, IL-6, IL-7), колониестимули-
рующие факторы (CSFs), туморнекротизирующий фактор (TNF), транс-
формирующий ростовой фактор бета (TGFβ). Другие цитокины продуци-
                                                                        11


руют и секретируют сами тимоциты: интерлейкины 2, 3, 4 (IL-2, IL-3, IL-
4), гамма-интерферон (IFNγ). IL-7 стимулирует пролиферацию тимоцитов
на самой ранней стадии (TCR−, CD3−, CD4−, CD8−). Другие перечисленные
цитокины, действующие в разных сочетаниях, усиливают процессы про-
лиферации. IL-4 стимулирует не только пролиферацию, но и созревание
тимоцитов. IFNγ угнетает стимулированную IL-4 пролиферацию тимоци-
тов. Ингибитором пролиферации является также TGFβ [19].
    В тимусе идут параллельно несколько процессов: пролиферация Т-
лимфоцитов, их созревание и элиминация потенциально аутореактивных
клеток. Контактируя с эпителиальными и другими клетками стромы тиму-
са, каждый тимоцит последовательно получает сигналы: пролиферации,
изменения поверхностного фенотипа, перестройки (реарранжировки) генов
для приобретения Т-лимфоцитами широкого «репертуара» специфично-
стей рецепторов, позитивной и негативной селекции, функционального со-
зревания. Все эти процессы необходимы для превращения незрелого тимо-
цита в функционально полноценный Т-лимфоцит. Все эти процессы про-
исходят на территории тимуса, только в разных его слоях и при участии
разных стромальных клеток [16].
    В тимусе идет постоянная пролиферация тимоцитов: из общего количе-
ства 2×108 тимоцитов 20-25%, т.е. 5×107 клеток заново образуются еже-
дневно при их делении. Отличительная черта тимуса новорожденных -
очень высокий уровень пролиферации клеток: суточный прирост клеток
соответствует массе самого органа. Но самое удивительное, что большая
часть этих клеток не покидают тимуса, погибая на месте. Только 2-5%, т.е.
1×106 из них в виде зрелых Т-лимфоцитов ежедневно покидают тимус, по-
ступая в кровь и расселяясь в лимфоидных органах. Это значит, что 50×106
т.е. 95-98% тимоцитов ежедневно погибают в тимусе путем индуцирован-
ного апоптоза (запрограммированной гибели).
    Основная функция зрелых Т-лимфоцитов это распознавание чужерод-
ных антигенных пептидов в комплексе («в контексте») с собственными ан-
тигенами тканевой совместимости на поверхности вспомогательных (анти-
ген-презентирующих) клеток или на поверхности любых клеток-мишеней
организма. Для выполнения этой функции Т-лимфоциты должны быть
способны распознавать собственные антигены тканевой совместимости,
специфичные для каждого индивидуума. Одновременно Т-лимфоциты не
должны распознавать аутоантигенные пептиды самого организма, связан-
ные с собственными антигенами тканевой совместимости. Между тем в
процессе перестройки (реарранжировки) генов созревающих тимоцитов
некоторые из них приобретают рецепторы Т-клеток (РТК), специфичные
именно в отношении антигенных пептидов самого организма, т.е. аутоан-

12



    
Яндекс цитирования Яндекс.Метрика