Единое окно доступа к образовательным ресурсам

Как внешние сигналы передаются внутрь клетки

Голосов: 0

Благоденствие и выживание каждой клетки и организма в целом зависят от того, насколько они адекватно и своевременно реагируют на внешние сигналы, передача которых опосредуется специальными рецепторами белковой природы. Механизмы этой передачи, или сигнальной трансдукции, - предмет новой области биохимии, получившей название "клеточная сигнализация".

Приведенный ниже текст получен путем автоматического извлечения из оригинального PDF-документа и предназначен для предварительного просмотра.
Изображения (картинки, формулы, графики) отсутствуют.
                                 TRANSDUCTION                 КАК ВНЕШНИЕ СИГНАЛЫ
                             OF EXTERNAL SIGNALS
                             INTO CELLS                   ПЕРЕДАЮТСЯ ВНУТРЬ КЛЕТКИ
                             P. P. PHILIPPOV              и. и. оагаиийЗ
                                                          еУТНУ‚ТНЛИ „УТЫ‰‡ ТЪ‚ВММ˚И ЫМЛ‚В ТЛЪВЪ
                             Welfare and survival of      ЛП. е.З. гУПУМУТУ‚‡
                             each cell and organism on
                             the whole depend on their
                                                                    Протекание биохимических реакций в отдель-
                             adequate and opportune              ной клетке, в каждом органе, ткани, наконец, во
                             reaction to external sig-           всем организме скоординировано так, что каждая
                             nals which are mediated             структурная единица организма и сам он в целом
                                                                 функционируют наиболее оптимальным образом.
                             by special protein recep-           Вероятно, читатели видели метаболические карты,
                             tors. The signal transduc-          они в какой-то степени отражают многообразие
                             tion mechanisms are the             этих реакций и дают представление о достижениях
                                                                 классической биохимии более чем за 100 лет ее су-
                             subject of a novel area             ществования до 50-х годов нынешнего столетия,
                             of modern biochemistry              когда Сазерлендом был открыт новый нуклеотид –
                             named “cell signaling”.             циклический аденозин-3',5'-монофосфат (цикли-
                                                                 ческий AMP или циклоAMP, сокращенно cAMP).
                                                                 Это открытие, отмеченное Нобелевской премией,
                             “ЕО‡„У‰ВМТЪ‚ЛВ” Л ‚˚-               привело к созданию концепции вторичных сигна-
                             КЛ‚‡МЛВ Н‡К‰УИ НОВЪНЛ               лов, или мессенджеров, и в конечном счете к появле-
                                                                 нию новой области биохимии, которая в англоязыч-
                             Л У „‡МЛБП‡ ‚ ˆВОУП Б‡-             ной литературе обозначается как “cell signaling”, то
                             ‚ЛТflЪ УЪ ЪУ„У, М‡ТНУО¸-             есть “клеточная сигнализация”. Предмет ее иссле-
                             НУ УМЛ ‡‰ВН‚‡ЪМУ Л                  дования – молекулярные механизмы регуляции
                                                                 клеточного метаболизма внешними (первичными)
                             Т‚УВ‚ ВПВММУ     В‡„Л Ы-            сигналами, несущими в клетку информацию, что
                             ˛Ъ М‡ ‚МВ¯МЛВ ТЛ„М‡О˚,              принципиально отличает их от других поступаю-
                             ФВ В‰‡˜‡ НУЪУ ˚ı УФУ-               щих в клетку химических соединений, служащих
                                                                 для нее источником материи и энергии или, попро-
                             Т В‰ЫВЪТfl ТФВˆЛ‡О¸М˚-               сту говоря, пищей. В отечественной литературе в
                             ПЛ ВˆВФЪУ ‡ПЛ ·ВОНУ-                соответствующих случаях говорят о “молекулярных
                             ‚УИ Ф Л У‰˚. еВı‡МЛБ-               механизмах передачи (трансдукции) внешних сиг-
                                                                 налов в клетку”. Однако понятие “cell signaling”
                             П˚ ˝ЪУИ ФВ В‰‡˜Л, ЛОЛ               подразумевает не только передачу сигналов как та-
                             ТЛ„М‡О¸МУИ    Ъ ‡МТ‰ЫН-             ковую, но и весь комплекс событий, с ней сопря-
                             ˆЛЛ, – Ф В‰ПВЪ МУ‚УИ                женных, в том числе усиление (или амплифика-
                                                                 цию), ослабление (или аттенюацию) и подавление
                             У·О‡ТЪЛ ·ЛУıЛПЛЛ, ФУОЫ-             (или выключение) сигналов. Так что нам представ-
                             ˜Л‚¯ВИ М‡Б‚‡МЛВ “НОВ-               ляется удобным и полезным в дальнейшем исполь-
                             ЪУ˜М‡fl ТЛ„М‡ОЛБ‡ˆЛfl”.               зовать термин “клеточная сигнализация”.

                                                                 ЗзЦтзьь лкЦСД, кЦсЦинйкх,
                                                                 еЦллЦзСЬЦкх
     © оЛОЛФФУ‚ и.и., 1998




                                                                    Согласованность биохимических процессов вну-
                                                                 три клетки или целого организма дополняется адек-
                                                                 ватностью их реакций по отношению к внешней
                                                                 среде, к тем потокам информации, энергии и мате-
                                                                 рии, которые поступают в них извне. Хотя оболочка
                                                                 бактерий и тем более плазматическая мембрана, в
                                                                 которую облачены клетки многоклеточных орга-
                                                                 низмов, представляют собой лишь тонкий слой,
                                                                 они тем не менее служат достаточно надежным


28                                                                  лйкйлйЗлдав йЕкДбйЗДнЦгъзхв ЬмкзДг, ‹3, 1998


препятствием для многих молекул, в том числе для     емой этим сигналом, в то время как малые молекулы
выступающих в качестве первичных сигналов. Так       действительно служат посыльными (мессенджера-
что сигнальные молекулы, включая большинство         ми) между различными белками, полиферментны-
гормонов, как правило, не проникают внутрь клет-     ми комплексами или даже клеточными структура-
ки, а специфически взаимодействуют с ее наружной     ми. Самый известный пример такого посыльного –
поверхностью, точнее, с рецепторами, локализован-    это уже упоминавшийся выше сАМР, среди других
ными во внешней клеточной мембране и представ-       наиболее важных вторичных мессенджеров следует
ляющими собой интегральные мембранные белки,         упомянуть циклический гуанозин-3',5'-монофосфат
полипептидная цепь которых пронизывает толщу         (cGMP), инозит-1,4,5-трифосфат (обозначаемый
мембраны как минимум один раз и которые могут        как IP3), диацилглицерин (ДАГ), катион кальция.
быть выделены только после ее разрушения, напри-
мер, с помощью детергента. Стероидные и тиреоид-         Наиболее характерные свойства вторичного мес-
ные гормоны, будучи гидрофобными по своей при-       сенджера, во-первых, его относительно небольшая
роде, способны проникать через плазматическую        по сравнению с биополимерами молекулярная мас-
мембрану внутрь клетки, где они взаимодействуют с    са (понятно, что посыльный должен с высокой ско-
растворимыми рецепторными белками, локализо-         ростью диффундировать в цитоплазме), во-вторых,
ванными в цито- и (или) нуклеоплазме. Далее, од-     он обязан быстро (при сопоставлении со временем
нако, речь будет идти только о трансмембранной       передачи сигнала) расщепляться, а в случае Са2+ от-
передаче сигналов при участии интегрированных в      качиваться. В противном случае сигнальная система
мембрану рецепторов.                                 останется во включенном состоянии и после того,
                                                     как действие внешнего сигнала уже прекратилось.
    Разнообразные молекулы, инициирующие транс-      Подобные ошибки могут оказаться в прямом смыс-
мембранную передачу сигналов, активируют рецеп-      ле фатальными. Так, например, форболовые эфиры,
торы, действуя на них обычно при очень низких        которые представляют собой структурные аналоги
концентрациях, порядка 10− 8 М и ниже. Активиро-     диацилглицерина, но в отличие от него в организме
ванный рецептор тем или иным способом передает       не расщепляемые, способствуют развитию злокаче-
сигнал к внутриклеточным мишеням. Если мишень,
                                                     ственных опухолей. Это происходит потому, что
или эффекторный белок, представлена ферментом,
                                                     форболовые эфиры вовлекаются в работу некоторых
то сигнал модулирует (увеличивает или уменьшает)
                                                     сигнальных систем, которые регулируют клеточное
его каталитическую активность; если эффекторным
                                                     деление с помощью диацилглицерина как вторично-
белком служит ионный канал, то модулируется
                                                     го мессенджера. Однако, имитируя действие диа-
проводимость этого канала. В обоих случаях резуль-
                                                     цилглицерина и обеспечивая передачу пролифера-
татом будет изменение активности какой-то мета-
                                                     тивного сигнала, они вовремя не расщепляются. В
болической стадии (стадий) либо цитоплазматичес-
кой концентрации того или иного иона и как           результате сигнальная система перестает чувство-
следствие возникновение клеточного ответа.           вать внешний сигнал и оказывается в перманентно
                                                     включенном состоянии, а значит, пролиферация
   Молекулярные машины, обеспечивающие пере-         клеток перестает быть контролируемой. Приведем
дачу сигнала от рецепторов к внутриклеточным ми-     еще два термина, часто используемые в литературе
шеням, состоят, как правило, из нескольких белко-    на английском языке по клеточной сигнализации,
вых компонентов, совокупность которых обычно         но не имеющие аналогов в нашей литературе, – это
именуют каскадом передачи сигнала или просто ка-     “downstream” и “upstream”. Первый из них перево-
скадом. Помимо белковых посредников в передачу       дится “вниз по течению” и подразумевает направ-
сигнала внутри клетки во многих случаях вовлека-     ление от первичного сигнала – через рецептор – ко
ются и относительно небольшие молекулы, служа-       вторичному мессенджеру и далее к внутриклеточ-
щие вторичными сигналами, – это вторичные по-        ной мишени, второй означает “вверх по течению” и
средники, или мессенджеры (от англ. messenger –      указывает на противоположное направление.
посыльный). Нам кажется, что для обозначения
сигнальных молекул лучше использовать термин            Одноклеточные организмы получают информа-
“мессенджер”, а не “посредник”. Дело в том, что в    цию из окружающей среды, как правило, в виде све-
цитоплазме в передачу сигнала вовлечены как раз-     та или химических сигналов, которыми могут слу-
нообразные белки, так и малые молекулы (собствен-    жить самые разнообразные химические соединения
но вторичные сигналы), причем функционально все      (рис. 1, а). Если одноклеточный организм способен
они являются посредниками между рецептором, на       самостоятельно перемещаться, то сигналы, привле-
который подействовал внешний стимул, и клеточ-       кающие его, носят название аттрактантов, в этом
ным ответом. Однако между ними есть и принципи-      случае клетка будет двигаться в направлении возра-
альное различие: белки образуют своеобразную мо-     стания концентрации аттрактанта. Отпугивающие
лекулярную машину, которая, с одной стороны,         вещества – репелленты заставляют одноклеточный
чувствует внешний сигнал, а с другой – обладает      организм устремляться в сторону меньшей концен-
ферментативной или иной активностью, модулиру-       трации сигнала.


оагаиийЗ и.и. дДд ЗзЦтзаЦ лаЙзДгх иЦкЦСДынль Ззмнкъ дгЦнда                                                 29


      а            Трансмембранная передача                   нимые по уровню организации с современными
                       внешних сигналов                       бактериями, появились примерно 3,5 млрд лет на-
     Окружающая среда                         Клетка          зад. Однако первые многоклеточные организмы
                       Фото-                                  возникли лишь спустя еще 2,5 млрд лет [1]. Можно
                     рецепторы                                предположить, что этот гигантский промежуток
            Свет                                              времени потребовался именно для объединения од-
                                        Клеточный             ноклеточных организмов с уже вполне сложившим-
                                          ответ
       Химические                                             ся метаболизмом в многоклеточное их сообщество.
         сигналы                                              Для того чтобы многоклеточный организм мог воз-
                       Хемо-
                     рецепторы                                никнуть и затем успешно существовать, исходно од-
                                                              ноклеточные организмы должны были научиться
      б                                                       “договариваться” друг с другом так, чтобы их мета-
                                    Трансмембранная           болизм, пролиферация и гибель, локализация в том
     Сенсорная рецепция             передача сигналов         или ином органе или ткани, прочие их функции и
     Окружающая среда                          Организм       характеристики подчинялись прежде всего интере-
                                                              сам клеточного сообщества. В итоге в здоровом кле-
       Зрительная                                 Клетка      точном сообществе, каковым является многокле-
       информация                                             точный организм, наблюдается гармония между его
       Химические                                             членами, в частности существует определенное рав-
       сигналы                                  Клеточный     новесие между процессами пролиферации клеток и
       Звуковая                                   ответ
       информация
                                                              их естественной гибелью, апоптозом. Если конт-
                                                              роль этих противоположно направленных процес-
       Механическое                        Ядро
       и тепловое                                             сов нарушен, то в случае преобладания апоптоза на-
       воздействия                           Цитоплазма
                                                              ступает дегенерация тканей; если же побеждает
                   Сенсорные         Внешняя клеточная        клеточный индивидуализм и идет безудержная про-
                    органы       мембрана и интегрированные
                                      в нее рецепторы         лиферация клеток – это рак, а значит, гибель как са-
                                                              мого организма, так и вышедших из-под контроля
                                                              составляющих его индивидуумов.
          Рис. 1. Схемы передачи внешних сигналов у од-
          ноклеточных (а) и многоклеточных (б ) организ-      мкйЗза кЦЙмгьсаа дгЦнйузйЙй йнЗЦнД
          мов. Объяснение в тексте
                                                                 В самом общем виде можно выделить три основ-
        У многоклеточных организмов выделяют два              ных уровня регуляции клеточного ответа [2]. Во-
     уровня восприятия и передачи сигналов (рис. 1, б ).      первых, это уровень транскрипции, здесь может ре-
     Во-первых, это уровень целого организма, который         гулироваться как собственно транскрипция, так и
     получает информацию из окружающей среды с по-            последующий процессинг предшественника ин-
     мощью органов чувств: глаз, ушей и т.д. В этом слу-      формационной РНК, а также деградация предшест-
     чае говорят о сенсорной рецепции, которая обеспе-        венника и самой РНК. Во-вторых, уровень транс-
     чивает восприятия волновой энергии (света, звука,        ляции; регуляции может подвергаться собственно
     тепла), а в случае обоняния и вкусовых ощущений –        синтез белка, его последующий процессинг либо
     химических сигналов. Во-вторых, это уровень об-          деградация предшественника или самого белка по-
     щения клеток друг с другом в пределах многокле-          сле завершения процессинга. В-третьих, это регуля-
     точного организма. Клетки “разговаривают” между          ция на уровне собственно зрелых белков, реализуе-
     собой в основном на языке химических сигналов,           мая следующими способами.
     которые представлены разнообразными первичны-               Обратимая ковалентная модификация белков.
     ми мессенджерами, среди них гормоны, нейротран-          Примером может служить фосфорилирование гли-
     смиттеры, некоторые белковые факторы, отличные           когенфосфорилазы, катализируемое специальной
     от гормонов. Добавим, что клеткам присуще “чув-          протеинкиназой. Напомним, что протеинкиназы –
     ство локтя”: их поведение может зависеть от при-         это ферменты, включающие фосфатный остаток
     сутствия соседей и регулироваться путем межкле-          (остатки) в белки АТР-зависимым образом. Здесь
     точных взаимодействий, подобные эффекты также            же следует упомянуть и обратный процесс дефо-
     опосредуются интегрированными во внешнюю кле-            сфорилирования белков, катализируемый про-
     точную мембрану рецепторами.                             теинфосфатазами. Оба этих разнонаправленных
                                                              (фосфорилирование/дефосфорилирование) процес-
        Если сравнить одно- и многоклеточные орга-            са – широко используемый клетками прием для из-
     низмы по степени сложности их метаболических             менения свойств самых разнообразных белков пу-
     путей в пределах одной клетки, то окажется, что          тем их ковалентной модификации. Другой важный
     различие между ними не столь уж и разительно. По         способ состоит в ковалентном присоединении к по-
     палеонтологическим данным, одноклеточные, срав-          липептидам гидрофобных групп – метильных и


30                                                               лйкйлйЗлдав йЕкДбйЗДнЦгъзхв ЬмкзДг, ‹3, 1998


некоторых ацильных, например остатков пальми-             Рецепторы, сопряженные с G-белками (их сокра-
тиновой кислоты.                                      щенное обозначение – GPCR, от G-protein coupled
   Изменение каталитической активности и других       receptors), передают сигнал от первичных мессенд-
свойств белков под действием лигандов. Число по-      жеров к внутриклеточным мишеням с помощью
добных лигандов велико, но для сигнальных систем      каскада GPCR ⇒ G-белок ⇒ эффекторный белок
наиболее важны вторичные мессенджеры: cAMP,           (рис. 2, а). Первичными сигналами для этих рецеп-
cGMP, ДАГ, IP3 , ионы кальция. Кстати, каждый из      торов служат самые разнообразные молекулы, сре-
них может регулировать активность некоторых про-      ди которых низкомолекулярные гормоны и нейро-
теинкиназ, а значит, и уровень фосфорилирования       передатчики, или нейротрансмиттеры (например,
соответствующих белков-мишеней.                       адреналин, норадреналин, ацетилхолин, серотонин,
                                                      гистамин), опиоиды, гормоны пептидной и белко-
    Модуляция свойств белков путем белок-белковых     вой природы (адренокортикотропин, сомаостатин,
взаимодействий. В качестве примера можно привес-      вазопрессин, ангиотензин, гонадотропин, эпидер-
ти cAMP-зависимую протеинкиназу. Молекула это-        мальный фактор роста), некоторые нейропептиды.
го фермента, состоящая из двух каталитических и       В этот же ряд попадают множество химических сиг-
двух регуляторных субъединиц, неактивна потому,       налов, воспринимаемых обонятельными и вкусо-
что каждая из регуляторных субъединиц в составе       выми сенсорными клетками, и свет, рецептором для
тетрамера служит ингибитором протеинкиназной          которого служит пигмент зрительных, или фоторе-
активности каталитических компонентов. Однако в       цепторных, клеток родопсин. Следует учесть, что
присутствии cAMP тетрамер диссоциирует на со-         один и тот же первичный сигнал может иницииро-
ставные части, каталитические субъединицы осво-       вать передачу сигнала через несколько (иногда бо-
бождаются от ингибирования и фосфорилируют            лее 10) разных GPCR, так что если число внешних
белки-мишени.                                         сигналов для GPCR составляет несколько десятков,
   Изменение компартментализации. Изменение           то самих таких рецепторов известно более 200. При
компартментализации (или, иначе, изменение мес-       всем их разнообразии GPCR представляют собой
тонахождения) белковой молекулы, например при         мономерные интегральные мембранные белки, по-
ее переходе из цитоплазмы (один компартмент) на       липептидная цепь которых семь раз пересекает кле-
мембрану (другой компартмент), может быть при-        точную мембрану. Во всех случаях участок рецепто-
чиной драматических изменений свойств белков,         ра, ответственный за взаимодействие с первичным
существенных для их сигнальных функций. Навер-        сигналом, локализован с внешней стороны мембра-
ное, один из самых ярких примеров такого рода –       ны, а участок, контактирующий с G-белком, – на ее
широко распространенный белок p21ras, который         цитоплазматической стороне.
имеет прямое отношение к злокачественной транс-           Следующий за рецептором “вниз по течению”
формации клеток человека и животных. Точнее, это      компонент каскада передачи сигнала с участием
относится к мутантным формам p21ras, тогда как        GPCR представлен G-белком. Найдено около 20 раз-
нормальная его форма участвует в работе некото-       личных G-белков, среди них прежде всего нужно
рых сигнальных систем, у которых первичным мес-       упомянуть Gs и Gi , которые соответственно стиму-
сенджером служат ростовые факторы, регулирую-         лируют и ингибируют аденилатциклазу; Gq , акти-
щие деление и дифференцировку клеток. Совсем          вирующий фосфолипазу С; G-белки сенсорных
недавно установлено, что p21ras, приняв сигнал от     клеток: фоторецепторных – Gt (трансдуцин), обо-
соответствующего рецептора, переходит в активи-       нятельных – Golf и вкусовых – Gg . G-белки – это ге-
рованное состояние, и все, что он затем должен сде-   теротримеры, которые состоят из субъединиц трех
лать, – это перевести специальную протеинкиназу,      типов: α, β и γ, но в естественных условиях послед-
именуемую Raf, из цитоплазмы на мембрану. Доба-       ние две субъединицы функционируют как единый
вим, что регуляция на уровне зрелых белков может      βγ-комплекс. Важнейшая характеристика G-бел-
происходить также и другими путями, например          ков – присутствие на их α-субъединице центра свя-
при их секреции, экзоцитозе и эндоцитозе.             зывания гуаниловых нуклеотидов: GDP и GTP. Ес-
                                                      ли с G-белком связан GTP, то это соответствует его
йлзйЗзхЦ наих еЦеЕкДззхп кЦсЦинйкйЗ                   активированному состоянию (G-GTP) или, иначе,
                                                      G-белок находится в положении “включено”. Если
    Существуют три основных типа рецепторов, ин-      в нуклеотидсвязывающем центре присутствует
тегрированные во внешнюю клеточную мембрану           GDP, то эта форма (G-GDP) соответствует состоя-
[1]: 1) рецепторы, сопряженные с G-белками; 2) ре-    нию “выключено”. Центральное событие при пере-
цепторы – ионные каналы; 3) рецепторы, ассоции-       даче сигнала от рецептора, на который подейство-
рованные с ферментативной активностью. Из-за          вал первичный сигнал, к G-белку состоит в том, что
ограниченности объема статьи рассмотрим в основ-      активированный рецептор катализирует обмен GDP,
ном передачу сигнала при участии рецепторов, со-      связанного с G-белком, на присутствующий в среде
пряженных с G-белками, и коротко затронем рабо-       GTP. Это событие, обозначаемое как GDP/GTP-
ту рецепторов 2-го и 3-го типов.                      обмен на G-белке, сопровождается диссоциацией


оагаиийЗ и.и. дДд ЗзЦтзаЦ лаЙзДгх иЦкЦСДынль Ззмнкъ дгЦнда                                                   31


      а      s1                                                                                            Рис. 2. Основные типы мембранных рецепто-
                                                                                                           ров. Условные обозначения: s1 – внешний сиг-
                                            s1                                           s1                нал; R – рецепторный белок; индекс * при компо-
             R                              R*                                           R*
                                                                                                           ненте сигнальной системы означает, что он нахо-
                                                                                                           дится в состоянии “включено”, α – α-субъединица
                                            βγ                                                             G-белка, которая может находиться в связанной с
       βγ                                                                     βγ
                                            α                                         α                    гуанозиндифосфатом (GDP) или гуанозинтрифос-

                                                     Эф




                                                                                              Эф
       α



                                                              ор




                                                                                                   ор
                  Эф

                        ор




      GDP
                   ф
                       ект
                                           GDP           ф
                                                             ект                     GTP
                                                                                              ф
                                                                                                  ект      фатом (GTP) форме; βγ – функционирующий как
          Цитоплазма                                                                                       единое целое комплекс β- и γ-субъединиц G-бел-
                                                                                                           ка; Р – фосфатный остаток (остатки), ковалентно
                                                    s1                                                     связанный с рецептором: а – рецепторы, сопря-
                                                                                                           женные с G-белками; б – рецепторы, ионные кана-
                                                    R*                                                     лы которых могут находиться в трех основных со-
                                      βγ
                                                                                                           стояниях: 1) внешний сигнал отсутствует – канал
        Изменение                                                                   Изменение              закрыт; 2) с рецептором связан первичный мес-
                                                             Эф
                                  Эф




       концентрации                                                                концентрации
                                                                   ор
                                           ор




        вторичного                ф                           ф
                                                                  ект               вторичного             сенджер – канал открыт; 3) первичный мессенд-
                                      ект
       мессенджера                                             α                   мессенджера             жер все еще связан с рецептором – канал уже
                                                              GTP                                          закрыт; в – рецепторы, ассоциированные с фер-
                                                                                                           ментативной активностью, могут обладать соб-
                                                                                                           ственной ферментативной активностью, которая
                                                                                                           проявляется только при связывании с ними пер-
      б                                s1
                                                                                                           вичного мессенджера (верхний рисунок), либо
                  s1
                                                                                                           они служат “якорями” для цитоплазматических
                                                                    s1                   s1
                                                                                                           протеинкиназ, которые, взаимодействуя с ре-
                        R     R                                          R*         R*                     цепторами, фосфорилируют их и тем самым со-
                                                                                                           здают условия для присоединения к ним других
                                                                                                           цитоплазматических белков-мишеней (нижний
                                                                                                           рисунок)
                         Цитоплазма
                                                Катионы
                                                                                                        или катионным каналом. Как следствие их каталити-
                                       s1                           s1                                  ческая активность или ионная проводимость соот-
                                                R              R
                                                                                                        ветственно меняется, что, в свою очередь, приводит
                                                                                                        к изменению цитоплазматической концентрации
                                                                                                        вторичного мессенджера (или катиона) и в конеч-
                                                                                                        ном счете инициирует тот или иной клеточный от-
                                                                                                        вет. Добавим, что эффекторными белками в сиг-
                                                                                                        нальных системах типа GPCR ⇒ G-белок ⇒
      в
                              s1
                                                Рецептор-фермент                                        ⇒ эффекторный белок могут быть аденилатциклаза,
                                                                                                        катализирующая синтез cAMP из ATP; фосфолипаза
                                                                                         s1
                                                                                                        С, гидролизующая фосфатидилинозит с образова-
                                                                                                        нием ДАГ и IP3 ; фосфодиэстераза, расщепляющая
                              R                                                          R*             cGMP до GMP; некоторые типы калиевых и каль-
                                                                                                        циевых каналов.
                                                                                                           Весьма важно, что при передаче сигнала в каска-
      Каталитический Цитоплазма                                                                         де рецептор ⇒ G-белок ⇒ эффекторный белок ис-
          центр
                                                                                                        ходный внешний сигнал может многократно усили-
                                                                                                        ваться, или амплифицироваться. Это происходит
                                                Рецептор-“якорь”                                        благодаря тому, что одна молекула рецептора за вре-
                             s1
                                                                                         s1             мя пребывания в активированном состоянии (R*)
                                                                                                        успевает перевести в активированную форму (G*)
                              R                                                          R*             несколько молекул G-белка. Например, в зритель-
                                                                                                        ном каскаде родопсин ⇒ Gt ⇒ cGMP-фосфодиэс-
                                                                                                   P
                                                                                                        тераза на каждую молекулу R* может образоваться
                                                                                                        несколько сот или даже тысяч молекул G t* , а это оз-
                                                                                                        начает, что на первой стадии каскада R* ⇒ G* коэф-
      Протеинкиназа                                                                                     фициент усиления внешнего сигнала составляет
                                                                                                        102–103. Хотя на следующей стадии каскада (G* ⇒
                                                                                                        ⇒ эффекторный белок) каждая молекула G* взаи-
     тримерной молекулы G-белка на две функциональ-                                                     модействует только с одной молекулой эффектор-
     ные субъединицы: α-субъединицу, содержащую                                                         ного белка, сигнал здесь также амплифицируется,
     GTP, и βγ-комплекс. Далее одна из этих функцио-                                                    поскольку на каждую молекулу G* и соответствен-
     нальных субъединиц, какая именно – зависит от                                                      но активированного эффекторного белка в цито-
     типа сигнальной системы, взаимодействует с эф-                                                     плазме появляется (исчезает) большое число моле-
     фекторным белком, представленным ферментом                                                         кул вторичного сигнала. Так, в зрительном каскаде


32                                                                                                         лйкйлйЗлдав йЕкДбйЗДнЦгъзхв ЬмкзДг, ‹3, 1998


на второй его стадии одна молекула активирован-         Рецепторы, ассоциированные с ферментативной
ной cGMP-фосфодиэстеразы способна расщепить          активностью, по своей четвертичной (субъединич-
в секунду до 3 тыс. молекул cGMP, служащего в фо-    ной) структуре весьма разнообразны. За некоторы-
торецепторных клетках вторичным мессенджером.        ми исключениями они представляют собой либо
Поскольку усиление внешнего сигнала на обеих ста-    мономеры, которые при связывании с ними пер-
диях суммируется, то в конечном счете коэффици-      вичного мессенджера димеризуются, либо олигоме-
ент амплификации сигнала при его прохождении         ры, образованные несколькими субъединицами
через каскад может достигать весьма высоких зна-     различных типов. Практически у всех этих рецепто-
чений: в зрительных клетках это величина порядка     ров полипептидная цепь их мономерных субъеди-
105–106.                                             ниц единственный раз пересекает клеточную мемб-
                                                     рану. Общим у них является также то, что участок
   Ясно, что прекращение действия внешнего сти-      для связывания первичного сигнала локализован на
мула должно сопровождаться “выключением” всех        рецепторе со стороны, обращенной во внеклеточ-
компонентов сигнальной системы. На уровне ре-        ное пространство. По механизму взаимодействия с
цепторов это достигается, во-первых, в результате    цитоплазматическими мишенями рецепторы дан-
диссоциации первичного сигнала из комплекса с        ного типа разделяются на две группы.
GPCR, во-вторых, путем фосфорилирования ре-
цепторов под действием специальных протеинки-           Первая группа включает рецепторы-ферменты,
наз и последующего связывания с модифицирован-       с цитоплазматической стороны которых находится
ным рецептором специального белка (например, β-      каталитический участок, активируемый при дейст-
аррестина). G-белки обладают способностью гид-       вии на рецептор внешнего сигнала (рис. 2, в, вверху).
ролизовать связанный с ними GTP до GDP, что          Назовем основные виды рецепторов-ферментов. Во-
обеспечивает их самовыключение, то есть переход      первых, нужно упомянуть обширное семейство ре-
G-GTP ⇒ G-GDP. Поскольку состояние активации         цепторных протеинтирозинкиназ, способных ауто-
эффекторного белка (включен–выключен) прямо          фосфорилироваться, то есть фосфорилировать самих
зависит от состояния G-белка, то этот переход оз-    себя, по тирозиновым остаткам и фосфорилировать
начает также выключение эффекторного белка, а        тирозиновые остатки белков-мишеней, располо-
следовательно, прекращение синтеза (гидролиза)       женных “вниз по течению”. Во-вторых, это рецеп-
вторичного мессенджера или закрывание ионного        торы, обладающие протеинтирозинфосфатазной
канала. И наконец, чтобы переход клетки к исход-     активностью, которые дефосфорилируют фосфоти-
ному (до действия внешнего стимула) состоянию        розиновые остатки белков-мишеней. Укажем, что
завершился, специальные механизмы восстанавли-       рецепторные протеинтирозинкиназы и протеинти-
вают исходный уровень вторичного мессенджера         розинфосфатазы вовлекаются в регуляцию таких
или катиона в ее цитоплазме. Например, cAMP, ци-     важнейших событий, как клеточное деление, диф-
топлазматическая концентрация которого повыша-       ференцировка, развитие иммунного ответа. В-тре-
ется при передаче сигнала в каскаде β-адренорецеп-   тьих, существуют рецепторные гуанилатциклазы,
тор ⇒ Gs-белок ⇒ аденилатциклаза, гидролизуется      которые катализируют синтез вторичного мессенд-
затем сАМР-фосфодиэстеразой до нециклического        жера, cGMP, из GTP. Рецепторы данного типа уча-
(линейного) АМР, который свойствами вторичного       ствуют в регуляции водно-солевого обмена и тонуса
мессенджера не обладает.                             сосудов.
                                                        Вторая группа рассматриваемых рецепторов
   Рецепторы – ионные каналы – это интегральные      (рис. 3, в, внизу) собственной ферментативной ак-
мембранные белки, состоящие из нескольких субъ-      тивностью не обладает. Однако в присутствии
единиц, полипептидная цепь которых несколько         внешнего сигнала они приобретают способность
раз пересекает наружную клеточную мембрану. Они      связывать цитоплазматические (не рецепторные)
действуют одновременно и как ионные каналы и         протеинтирозинкиназы, которые в свободном со-
как рецепторы, которые способны специфически         стоянии неактивны, но в комплексе с рецептором
связывать со своей внешней стороны первичные         активируются и фосфорилируют его. Включение
сигналы, изменяющие их ионную (катионную или         фосфатных остатков в такой рецептор-“якорь” со-
анионную – в зависимости от типа рецептора) про-     здает условия для связывания с ним других белков-
водимость (рис. 2, б ). Рецепторы данного типа ис-   мишеней, которые также фосфорилируются и тем
пользуют в качестве первичных сигналов некоторые     самым передают сигнал “вниз по течению”. В эту
нейротрансмиттеры, отвечающие за синаптическую       группу входят рецепторы, участвующие в развитии
передачу в электрически возбудимых клетках.          иммунного ответа, а именно: рецепторы антигенов
Классические примеры такого рода – это катион-       и рецепторы цитокинов, или интерлейкинов.
ные ацетилхолиновые никотиновые рецепторы, ло-
кализованные на мембране клеток скелетных            бДдгыуЦзаЦ
мышц в местах их синапсов с моторными нейрона-
ми, и подобные рецепторы из электрического орга-        Количество известных сигнальных путей в жи-
на скатов.                                           вой клетке исчисляется сотнями. При этом следует


оагаиийЗ и.и. дДд ЗзЦтзаЦ лаЙзДгх иЦкЦСДынль Ззмнкъ дгЦнда                                                   33


     учитывать, что каждый такой вертикальный путь         Это справедливо и для систем клеточной сигнали-
     (от первичного сигнала до внутриклеточной мише-       зации, которые при всей их сложности и многооб-
     ни) вовлекает цепочку, зачастую весьма длинную,       разии состоят и функционируют на основе обозри-
     белковых компонентов; различные вертикальные          мого числа блоков, узлов и принципов.
     пути могут так или иначе взаимодействовать между
     собой; сходные системы передачи сигналов могут
     варьировать в зависимости от типа клетки, органа,     кЦдйеЦзСмЦеДь ганЦкДнмкД
     ткани, вида организма.
         Грандиозная сложность системы управления             1. Альбертс А., Брей Д.Ю., Льюис Р. и др. Молекулярная
     клеточным метаболизмом создает труднопреодоли-           биология клетки: В 3 т.: Пер. с англ. М.: Мир, 1994.
     мые препятствия на пути к получению целостной            2. Pardee A.B. Multiple Molecular Levels of Cell Cycle
     картины жизнедеятельности клетки, наверное са-           Regulation // J. Cell. Biochem. 1994. Vol. 54. P. 375–378.
     мой важной фундаментальной задачи современной
     науки. Но уже сейчас очевидно, что именно при
     движении по этому пути, по мере заполнения белых                                 * * *
     пятен на карте сети клеточной сигнализации, ана-
     логичной упомянутой карте клеточного метаболиз-          Павел Павлович Филиппов, доктор биологичес-
     ма, будут решены наиболее насущные проблемы           ких наук, профессор кафедры биохимии биологи-
     медицины. Среди них рак, старение, другие заболе-     ческого факультета МГУ, зав. отделом энзимологии
     вания, в той или иной мере представляющие собой       и заместитель директора НИИ физико-химической
     болезни регуляции.                                    биологии им. А.Н. Белозерского МГУ, ведет иссле-
         Можно надеяться, что достаточно полная карти-     дования в области молекулярных механизмов зре-
     на того, как работает живая клетка, рано или поздно   ния. Лауреат премии им. Ю.А. Овчинникова Рос-
     будет получена, и эта надежда связана в том числе с   сийской академии наук. Автор более 80 научных
     тем, что природа, конструируя живые организмы,        работ, опубликованных в отечественных и между-
     использовала конечный набор исходных блоков и         народных журналах, в том числе монографии “Био-
     узлов, принципов их сборки и функционирования.        химия зрительной рецепции”.




34                                                            лйкйлйЗлдав йЕкДбйЗДнЦгъзхв ЬмкзДг, ‹3, 1998



    
Яндекс цитирования Яндекс.Метрика